《AFM》：用于骨质疏松骨缺损修复的负载天然化合物丝石竹皂苷元-活化AMPKα亚基-调控成骨破骨耦联的新型可注射生物水凝胶

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构退化为特征的代谢性骨病，与衰老进程密切相关。全球约2亿患者面临骨折风险升高及骨愈合能力下降的威胁，其中骨质疏松性骨缺损因异常的骨微环境（如氧化应激失衡、成骨/破骨细胞功能失调）导致患者骨折后易出现骨延迟愈合或不愈合，因此开发能够同步调节骨代谢平衡并改善线粒体功能的新型材料成为迫切需求。针对以上研究背景，浙江中医药大学附属江南医院全仁夫团队联合浙江大学医学院附属邵逸夫医院赵兴和姚沙沙团队，从天然小分子化合物中筛选出具有调控骨代谢潜力的丝石竹皂苷元，并研发出负载丝石竹皂苷元的新型可注射复合水凝胶。该研究以题为“Injectable Gypsogenin-Based Composite Hydrogel Enhances Osteoporotic Bone Regeneration by Alleviating Oxidative Injury via Promoting AMPKα Phosphorylation”的论文发表在最新一期《Advanced Functional Materials》上。

骨质疏松症存在成骨细胞和破骨细胞偶联不平衡以及骨微环境中过度氧化应激的病理特点，从而损害骨骼的自我修复能力并增加骨不连的风险。因此，开发能够调节骨代谢平衡和改善线粒体功能的创新疗法成为当务之急。为应对这一挑战，研究团队首先从天然小分子化合物中筛选出具有抑制骨质疏松患者骨髓巨噬细胞破骨细胞分化，促进骨髓间充质干细胞成骨分化的中药单体丝石竹皂苷元（GN），随后为解决小分子化合物在骨缺损治疗中快速代谢和清除的问题，基于GN的C-23醛基活性位点，研究团队通过席夫碱反应及酰胺键交联技术，构建负载丝石竹皂苷元的双交联可注射有机-无机复合水凝胶。该材料具有良好的多孔结构，可降解性和适宜的流变学特性，并且可通过微创注射填充不规则形态的骨缺损。体外细胞实验发现它可以逆转骨质疏松症患者骨髓间充质干细胞的分化命运，抑制破骨细胞分化，促进人脐静脉内皮细胞的血管生成。

机制研究发现，CCT/nHA@GN水凝胶通过促进AMPKα磷酸化激活AMPKα-FOXO3A信号通路，进而上调抗氧化酶过氧化氢酶（CAT）及锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的表达，改善线粒体功能，增强骨髓间充质干细胞抗氧化应激能力。同时可以改善氧化应激条件下骨髓间充质干细胞的成骨分化以及细胞衰老，并且抑制RANKL诱导的破骨细胞分化。基于大鼠骨质疏松骨缺损模型的体内实验进一步证明，复合水凝胶在骨质疏松条件下对骨缺损具有显著修复作用。

这些结果表明，CCT/nHA@GN水凝胶可以动态调节促/抗炎细胞因子平衡，减轻氧化应激介导的损伤，抑制骨质疏松症条件下的病理性破骨细胞过度活跃，从而展示了其在同步骨再生和微环境稳态方面的多维治疗潜力。这些多重功效使其成为治疗骨质疏松性骨缺损的潜在生物材料，特别是在氧化还原失调和慢性炎症级联反应加剧的情况下。

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