Adv Sci：西安交通大学杨铁林等团队研究表明RUNX2相分离介导骨质疏松易感性变异与XCR1之间的远程调控，促进成骨细胞分化
2分钟前 iNature iNature 发表于陕西省
该研究首次将非编码SNP与相分离联系起来，为研究复杂疾病易感性的远端染色质调控机制提供了新的视角，并为骨质疏松药物的开发和相应的转化研究找到了潜在靶点。
GWASs已经确定了许多与骨质疏松症相关的基因座，但潜在的遗传调控机制和潜在的药物靶点需要探索。 2024年12月20日，西安交通大学杨铁林，郭燕共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“RUNX2 Phase Separation Mediates Long-Range Regulation Between Osteoporosis-Susceptibility Variant and XCR1 to Promote Osteoblast Differentiation”的研究论文。该研究首次将非编码SNP与相分离联系起来，为研究复杂疾病易感性的远端染色质调控机制提供了新的视角，并为骨质疏松药物的开发和相应的转化研究找到了潜在靶点。 研究发现了一种新的调控机制，GWAS基因间SNP （rs4683184）作为增强子影响转录因子RUNX2的结合亲和力，其相分离可介导增强子与靶基因XCR1 （GPCR家族成员）之间的远程染色质相互作用，导致XCR1表达变化和成骨细胞分化。XCR1的骨靶向AAV可促进骨质疏松小鼠的骨形成，提示XCR1可能是骨质疏松的新易感基因。
骨质疏松症是老年人不可避免的退行性骨骼疾病，其特点是骨密度低，具有高遗传性。以前的全基因组关联研究（GWASs）已经成功地确定了与BMD和骨质疏松症相关的多个位点。一些GWAS基因已被用作治疗骨质疏松症的药物靶点，并已成功进入临床试验或上市，如钙敏感受体、dickkopf相关蛋白1、Sclerostin、核因子κ B受体激活因子配体等。然而，大多数被GWAS鉴定的基因座位于非编码区，这给GWAS研究结果转化为临床应用带来了很大的挑战。
G蛋白偶联受体（GPCR）是调节成骨细胞分化和骨重塑的重要和必需基因，GPCR家族相关基因可能是临床治疗骨质疏松症的关键靶点。一般来说，有基因支持的药物靶点在临床试验中成功的可能性要高出一倍。具体来说，GWASs发现了一些位于X-C基序趋化因子受体1 （XCR1）附近的非编码易感性单核苷酸多态性（SNPs），这与BMD有关。XCR1，也被称为G蛋白偶联受体5 (GPR5)，是GPCR家族的重要成员。研究推测XCR1可能是骨质疏松症的一个新的潜在靶点，但GWAS SNPs与XCR1之间的功能作用在骨质疏松症的病理机制中仍有待探索。
骨质疏松易感性SNP rs4683184与XCR1通过RUNX2相分离介导促成骨细胞分化的远程调控模型（图源自Advanced Science）
非编码SNPs通常位于顺式调控元件中，如增强子，在那里它们招募转录因子（TFs）通过远距离染色质相互作用激活靶基因的表达。有人提出，TFs可能负责塑造3D基因组结构，但其内部机制仍未完全了解。近年来，液-液相分离（LLPS）被认为在转录调控中起着关键作用。TFs的内在无序区（IDR）将转录装置富集为特异性增强子，并通过相分离驱动染色质环，进一步实现转录过程的区隔化，调控靶基因的表达。由于SNPs的不同等位基因会影响TFs的结合亲和力，研究推测非编码SNPs与靶基因之间的远程调控可能是通过相分离介导的。
研究阐明了GWAS基因间SNP （rs4683184）作为增强子，改变RUNX家族转录因子2 （RUNX2）的结合亲和力，导致XCR1表达差异和成骨细胞分化的功能基础。重要的是，研究发现RUNX2相分离可以介导rs4683184和XCR1之间的远程调控。XCR1能促进成骨细胞分化。携带Xcr1基因的骨靶向腺相关病毒（AAV）可促进骨质疏松小鼠骨形成，增加骨密度。总之，研究发现不仅阐明了转录因子和非编码SNP通过相分离影响疾病易感性的新的调控机制，而且为骨质疏松药物的开发提供了新的靶点。
参考消息：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202413561
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