Open Med：中国学者揭示FOXM1和AURKB在银屑病中调节角质形成细胞功能中的作用
2024-10-11 从医路漫漫 MedSci原创 发表于上海
本文研究FOXM1和AURKB对角质形成细胞表皮功能的影响。
银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其特征是角质形成细胞增殖不受控制，分化受损，导致皮肤上形成厚的鳞状斑块。角质形成细胞在维持皮肤屏障功能和体内平衡中起着至关重要的作用。在正常情况下，角质层由表皮的基底细胞分化而来，经过多层分化，最终形成角质层。在银屑病中，角质形成细胞分化受损，角质形成细胞失去了以受控方式分化的能力。此外，分化失调导致过度增生角质形成细胞的积累、表皮增生和银屑病斑块的形成。此外，分化过程的改变有助于皮肤的炎症反应，进一步加剧疾病。在银屑病病变中，炎症信号触发皮肤内的异常免疫反应，导致细胞因子的产生增加。这些细胞因子可能导致角质形成细胞过度增殖，破坏正常分化过程，进而诱导大量促炎细胞因子的产生，放大炎症反应，导致银屑病的发生。银屑病患者组织中存在多种细胞因子，包括IL-23、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、干扰素-γ、IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、VEGF、TGF-α1。IL-6与角质形成细胞产生的TGF-β共同诱导naïve CD4+ T细胞向Th17细胞分化。此外，IL-23刺激Th17细胞的活化，导致IL-17A和IL-22的分泌。尽管靶向治疗取得了进展，银屑病仍然是一种可治疗但无法治愈的疾病。特别是抑制IL-23和IL-17在靶向治疗中已显示出显著的临床疗效。虽然研究中已经确定了许多靶向治疗方案，但需要进一步研究叉头盒M1 (FOXM1)通路的调控及其在银屑病中的靶向机制。
FOXM1是Forkhead box蛋白超家族中的一个转录因子，是细胞增殖的关键调控因子。FOXM1调节IL-7、IL-6、IL-23和TGF-β的产生。敲低FOXM1可抑制HaCaT角质形成细胞中TNF-α诱导的IL-6、IL-23和TGF-β的产生，这可能有助于阻止Th17细胞的活化。此外，FOXM1影响多种生物过程，如细胞周期、细胞增殖、更新、多能性、分化、DNA损伤修复、组织稳态、迁移、血管生成和生存。它可以直接与Skp2、Cks1、cyclin A和cyclin B相互作用，介导细胞周期。FOXM1与人类癌症的所有特征有关，其过表达与特定实体瘤的侵袭性和低生存率相关。多项研究表明FOXM1通过多种下游靶点表现出其促癌活性。FOXM1在鳞状上皮癌中高表达，促进MYC基因的激活和p53基因的缺失，导致肿瘤上皮细胞异常增殖。在黑色素瘤中，有效靶向细胞内FOXM1高表达的抑制剂已被证明可以削弱黑色素瘤细胞的增殖能力。因此，确定FOXM1靶点及其在各种人类癌症中的特定作用在癌症管理中具有至关重要的意义。
FOXM1可直接或间接激活极光激酶A和极光激酶B (AURKB)等多种靶点的转录和表达，并与FOXM1/ akt正反馈回路、Wnt/β-catenin、TGF-β/SMADs、STAT3等多种信号通路相互作用，参与细胞生理和病理过程。FOXM1也被发现影响皮肤疾病，调节角质形成细胞的增殖和凋亡。然而，确切的作用机制尚不清楚。FOXM1在银屑病皮损组织中高度表达。其敲低抑制细胞增殖，促进细胞凋亡，过表达促进细胞增殖，抑制TNF-α刺激的HaCaT角质形成细胞凋亡。此外，FOXM1通过NF-κB通路介导TNF-α-诱导的HaCaT细胞增殖、凋亡和炎症的调节。
FOXM1通过调节TNF-α-诱导的角化细胞增殖、凋亡和炎症，促进银屑病的发生。靶向FOXM1及其下游靶点和相关信号通路为开发有效的抗癌药物提供了一种新的途径。AURKB属于编码丝氨酸/苏氨酸激酶的极光激酶亚家族。这些激酶通过与微管结合调节细胞有丝分裂和减数分裂过程中染色体的排列和分离。有报道称，抑制AURKB可降低黑色素瘤细胞活力并诱导细胞凋亡。AURKB在体内和体外均能促进胃癌细胞的增殖。沉默AURKB表达可抑制胃细胞增殖，阻止细胞周期进入G2/M期。此外，AURKB还通过磷酸化cyclin D1启动子中的H3S10激活cyclin D1的表达，在胃癌细胞增殖中起着至关重要的作用。目前，还没有关于AURKB相关作用机制的公开研究结果。然而，已经观察到AURKB触发AKT/mTOR通路的激活。值得注意的是，发现Akt抑制剂(PI-103)减弱了过表达AURKB诱导的炎性囊泡激活。最近的研究表明，AURKB通过阻碍AIM2炎性囊泡自噬介导的抑制，促进银屑病相关的炎症。
在此，我们研究了FOXM1和AURKB在角质形成细胞中的作用和机制。检测FOXM1和AURKB的表达水平。FOXM1基因在角质形成细胞中被敲低。然后评估角质形成细胞的细胞功能，如细胞增殖、细胞周期和集落形成。我们的发现可能为银屑病的发病机制、相关途径和潜在的治疗方法提供新的视角。
方法：采用生物信息学方法分析FOXM1共表达网络及其与AURKB的相关性。采用免疫荧光和实时定量聚合酶链反应分别检测FOXM1和AURKB在组织和细胞中的表达。用si-FOXM1转染HaCaT细胞，敲低FOXM1。细胞计数试剂盒-8检测细胞增殖。划痕法检测细胞迁移。Transwell侵袭试验检测细胞侵袭。流式细胞术检测细胞凋亡和细胞周期。
银屑病FOXM1及相关差异基因的生物信息学分析。(a)银屑病FOXM1与差异基因共表达网络。粉红色的线表示正相关，而蓝色的线表示负相关。(b)银屑病差异基因的KEGG通路分析。(c)银屑病差异基因的GO功能聚类
FOXM1敲除后HaCaT细胞中FOXM1和AURKB的表达
FOXM1和AURKB的表达分析。采用免疫荧光染色法检测银屑病皮损组织(n = 5)和正常皮肤组织(n = 5)(比例尺= 50 μm)中FOXM1和AURKB的表达。比较FOXM1/ aurkb阳性细胞的百分比。与NC比较，**P < 0.01。
抑制FOXM1对HaCaT细胞凋亡和细胞周期的影响。(a)转染si-FOXM1后HaCaT细胞凋亡的流式细胞术分析。比较细胞凋亡率。(b)转染si-FOXM1后HaCaT细胞的细胞周期流式细胞术分析。比较各细胞周期的细胞百分比。与si-NC相比，**P < 0.01， **P < 0.001。
抑制FOXM1对HaCaT细胞迁移和侵袭的影响。(a)划痕法检测转染si-FOXM1后HaCaT细胞的迁移情况。(b)划痕愈合率。(c)侵入细胞数。(d) Transwell侵袭实验检测转染si-FOXM1后HaCaT细胞的侵袭情况。与si-NC相比，*P < 0.05， **P < 0.01。
结果：FOXM1和AURKB在银屑病皮损中呈正相关且高表达。转染si-FOXM1后，FOXM1和AURKB基因的表达水平显著降低。HaCaT细胞增殖下降，凋亡率明显升高，G1期细胞比例明显升高，S期细胞比例明显降低。HaCaT细胞的划痕闭合减少，细胞侵袭数量明显减少。
结论：FOXM1和AURKB可能通过调节角质形成细胞的增殖、细胞周期、迁移和侵袭来影响银屑病的进展。
Open Med：中国学者揭示FOXM1和AURKB在银屑病中调节角质形成细胞功能中的作用
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