Eur Respir J：发育性肺疾病中肺动脉高压的跨学科共识-治疗

DEVLD-PH 的治疗方法，目前的挑战：

• 治疗依赖于准确的诊断

• 无特定治疗与非特定治疗

• 并发肺动脉高压（PH）治疗

• 处理合并症

DEVLD-PH 的治疗决策依赖于基础疾病的病程和严重程度。建议进行多学科讨论，包括床边医生、PH 专家、肺科医生和心脏科医生，讨论应关注患者和家庭的治疗目标。多种变量可能既是疾病的促进因素，也因此成为疾病管理的目标。

初步治疗应集中于稳定婴儿： 包括抗生素、机械通气、镇静、麻痹药、升压药以及在某些情况下的 ECMO。不幸的是，目前对 DEVLD 或 DEVLD-PH 尚无经过验证的特定治疗。首选治疗是优化呼吸状态，以最小化对肺血管阻力（PVR）的影响。

侵入性机械通气方法： 包括正呼气末压力（PEEP）的范围，将根据 DEVLD 的基础病因、肺和气道的机械特性而有所不同，影像学检查（如胸部 X 光、CT）可以提供进一步信息。例如，在限制性肺病或肺（及血管）发育不良的情况下，可以采用类似于 CDH 的策略，重点在于较高的通气频率和较短的吸气时间，同时使用较低的潮气量（约 5-8 cc/kg）以保护肺部。这与更具阻塞性生理条件（如 BPD）不同，在这些情况下，建议使用较低的通气频率、更长的吸气时间、更高的潮气量和更高的 PEEP。机械通气应尽量减少肺泡塌陷、优化呼气和最小化容积创伤，同时保持正常的 pH，通常二氧化碳分压在 50-60 mmHg 范围内。优化的 DEVLD 婴儿将表现为舒适，显示良好的生长，并能耐受康复治疗。

侵入性支持的不良后果： 包括对持续肺部生长和肺泡化的阻碍（这与肺血管生长同步发生）也应考虑。一旦优化的肺容积和临床状态已达到，应考虑从侵入性通气过渡到非侵入性支持。非侵入性呼吸支持可能减少侵入性机械通气的风险（如气压创伤、需要镇静药物）。氧气应用于满足氧合目标，通常 > 92%，并降低 DEVLD-PH 婴儿的 PVR，但应注意最小化高氧症的风险。

类固醇治疗： 可以考虑类固醇治疗，借鉴对各种炎症性呼吸疾病如哮喘和 ILD 的治疗。产后肺病可能与机械通气、氧气补充、液体超负荷、感染和气体漏综合症等因素引起的炎症有关。因此，糖皮质激素可能在这些情况下有帮助，通过刺激肺表面活性物质的生产、刺激细胞成熟和分化、抑制 DNA 合成、改变间质组织成分、刺激抗氧化酶以及调节肺部液体代谢来发挥作用。

尽管糖皮质激素已用于 DEVLD，使用指征根据临床发现和合并症而异。需要注意的是，糖皮质激素的使用不同于急性矿物皮质激素使用（如氢化可的松），后者用于应激反应不足或血管舒缩不全的情况。

抗纤维化药物： 是用于 ILD 的更为特定的药物，但其在 DEVLD 中的作用较少研究。Nintedanib 是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制肺纤维化的进展，并因其 VEGF 抑制和防止不适当的血管生成而在 PH 中引起特别关注。然而，目前尚无数据支持推荐在 DEVLD 中使用酪氨酸激酶抑制剂。

DEVLD-PH 的治疗

如果临床状况在优化通气后仍然恶化，可以考虑使用扩血管药物，从其他呼吸系统疾病（如 BPD、CDH）和遗传性疾病的策略中进行借鉴。在围产期和急性阶段，吸入性 PH 治疗更受青睐，因为其半衰期较短，能改善通气/灌注不匹配。吸入一氧化氮通常是大多数美国机构中的一线药物，因为它在重症监护室中的广泛应用。伊洛前列素或吸入性依前列醇是二线治疗，尽管获取可能受到限制。如果有右心室功能障碍、怀疑有超系统性 PH 和/或胎儿过渡延迟，可以考虑使用前列腺素 E1 (PGE) 以维持动脉导管通畅。原发性或 PGE 支持的非限制性动脉导管未闭提供了一个自然的肺到体循环分流，减少肺动脉的压力，并降低右心室的后负荷。一旦导管前后饱和度差异得到解决，且超声心动图显示所有左向右的动脉导管分流，应该逐渐停用 PGE，以最小化对发育不良的肺血管床的相对过度循环。

在急性危重病伴超系统性 PH 的情况下，可以考虑使用低剂量肾上腺素（<0.05 mcg/kg/min）以增强心肌收缩力并利用心室间依赖性。抗利尿激素可以通过增加全身血管阻力、中和心室间隔位置、改善搏出量和心输出量来提供帮助。由于这些药物在中等及更高剂量下可能会促进肺血管收缩，因此建议使用低剂量，尽管确切的剂量水平尚不明确，并且可能因患者及其他因素而异。在某些情况下，使用美托洛普可能需要谨慎，特别是在超系统性右心室压力的情况下，因为这可能导致全身负荷降低，从而使心室间隔的位置恶化、左心室收缩功能效果降低，并可能减少心输出量。

对于具有急性心肺疾病的 DEVLD-PH 婴儿，可以考虑使用 ECMO，通常是静脉-动脉插管。ECMO 并不是所有机构都提供的，专业水平可能因中心而异。然而，如果可用，ECMO 支持可能提供稳定性，以便进行额外的诊断测试，如影像学检查（如果运输稳定）、肝活检或甚至转运到有经验的 DEVLD-PH 中心。

针对一氧化氮、内皮素受体和前列环素通路的全身治疗在 DEVLD-PH 中已有使用，大多数报告集中在 BPD 和 CDH 人群中。吸入性特吡前列醇在成人 ILD 相关 PH 的六分钟步行测试中显示出比基线更好的运动能力。尽管如此，这些结果对 DEVLD-PH 的普遍适用性并未得到确认，原因在于年龄相关的药物给药挑战，也未在这些婴儿或儿童中正式评估。如果启动全身疗法，建议监测给药相关的短暂性缺氧或氧气需求增加，因为这可能表明 DEVLD 相关的通气/灌注不匹配加重。

急性慢性 PH 加重应通过急性药物如吸入一氧化氮、伊洛前列素和/或吸入性依前列醇来支持。应评估感染、误吸或慢性呼吸衰竭加重，以识别和治疗影响临床稳定性的因素。

对于预计生存期缩短的 DEVLD，或者在最大干预措施下疾病持续或进展，应该考虑肺移植。移植适应症要求足够的营养、没有危及生命和移植物的合并症及先天性畸形，因此应进行彻底评估以确保适当转诊。不幸的是，儿科肺移植只在专业中心提供，且对婴儿移植的专业知识很少。因此，移植评估可能需要转诊，这在某些情况下可能不可行。在考虑肺移植转诊时，建议与儿科肺移植专家进行咨询，以应对潜在的适应症和评估障碍。

共识要点：治疗方法

• 呼吸状态（通气、肺部复张）应优化，必须调查可能威胁呼吸稳定性的次要条件或症状。应避免缺氧和显著高碳酸血症。

• 应考虑使用升压药以稳定病情。

• 对于严重的 PH，短效吸入治疗，如吸入一氧化氮或吸入前列环素类药物，应作为急性管理的一线治疗。

• 对于新生儿，如果存在右心室功能障碍，可以考虑使用 PGE 以减轻失效心室的压力。

• 慢性 PH 可以考虑使用针对 PH 的扩血管治疗。

支持 DEVLD 和 DEVLD-PH 婴儿的护理

目前的挑战：1）专业人员和照顾者的教育；2）缺乏提供专家咨询和持续支持的认可网络。

支持治疗：生长和营养

许多 DEVLD 患者（无论是否有 PH 并发症）可能会随着时间的推移表现出良好的生长和肺部保护，因此，充足的营养和生长至关重要。当患者表现出足够的线性和体积生长且血流动力学良好时，应考虑减少呼吸支持。

不安全的喂养方式及相关误吸可能导致儿童反复呼吸道感染、支气管炎、支气管扩张、缺氧和生长不良。当呼吸状态得到优化并且安全进行测试条件时，建议通过床边或视频透视吞咽研究来评估吞咽、上行和下行误吸。某些情况下，为了持续保护肺部，可能需要考虑安全的喂养替代方式，如管饲。由于鼻管饲喂的误吸风险，可能需要考虑外科干预来进行更安全的长期管饲（胃造口术/胃肠吻合术）。

在这种人群中，生长迟缓并不少见，考虑到高热量消耗，DEVLD-PH 情况下这一问题可能会加剧。建议咨询营养师并进行连续随访，以评估营养干预和监测反应。干预措施包括食欲刺激剂、配方奶强化和补充剂。

支持治疗：发育治疗

DEVLD 儿童可能面临发育迟缓的风险，需要及时识别并实施早期干预，以解决这些问题及任何相关的行为问题，支持生长和发展，改善整体患者预后。门诊环境中的儿童必须定期见到其初级保健团队以进行持续的发育评估，专业医生应增强筛查和转诊。需要气管切开和通气依赖的儿童需要特殊规定和额外的专业治疗师及支持技术，筛查应根据其需求进行调整。当准备好时，可以使用发音阀来支持沟通和喂养进展。

提供足够的呼吸支持应使 DEVLD 患者能够在发育治疗期间舒适地参与。诸如呼吸不稳定行为评分（BSRI）之类的工具对比较参与度和治疗耐受性以及评估呼吸支持减少的耐受性非常有帮助。如果患者因呼吸窘迫、焦虑（由空气饥饿引起）或疲劳而持续无法参与发育治疗，则可能需要增加呼吸支持或重新评估 PH。

发育结果通常受到心理社会和生物因素的影响，包括烟草暴露、早期托儿所入园、收入水平和出生体重。对 DEVLD 和 DEVLD-PH 患者进行护理的临床医生还必须评估这些因素。

转向成人护理

随着对婴儿 DEVLD 识别和支持的改善，越来越多的儿童可能存活到青少年阶段，需要转向成人护理。然而，由于缺乏经验丰富的 DEVLD 内科医生、地理距离、保险/覆盖问题和其他社会决定因素，转诊可能会受到阻碍。借鉴其他疾病（如囊性纤维化和先天性心脏病）的转诊模式，将 DEVLD 患者/照顾者纳入所有对话、扩展培训和意识，以及儿科与成人医疗团队的联合讨论，将有助于减少这些风险。

预后

DEVLD 的预后是多变和动态的，因为这是一个涵盖多种异质性疾病的总称。预后还受到诊断时疾病严重程度、合并症（如 PH）和遗传因素的影响。团队成员之间的沟通至关重要，尤其是在存在混杂临床变量的情况下，因为这些情况可能需要多个亚专业专家共同合作以利于患者。可能的话，应在专家 DEVLD 和/或 PH 中心寻求咨询和指导，因为这些中心可能为医疗团队和照顾者提供更多经验和资源，以预测和支持疾病进展。

支持照顾者和医疗团队

姑息治疗参与

拥有 DEVLD 孩子会给照顾者带来重大压力，这种压力可能因医疗决策、不确定的预后、在医疗保健上的时间和资源的投入而加剧。对于孩子健康、生长和发展的期望未能实现的自然悲伤可能会影响医疗团队提供护理的能力，因为家庭可能在怀疑中挣扎：我为我的孩子做出的决定是正确的吗？我们如何知道这种治疗是否有效？如果无效怎么办？我们是否到了生命终点？

然而，医疗团队和提供者也可能面临相同的疑虑，影响决策的信心。对于 DEVLD 甚至 DEVLD-PH 缺乏足够的数据和指南应促使医疗团队寻求其他医生和医疗提供者的指导。随着全球网络的迅速扩展，医疗团队可能能够与世界各地的专家同事联系。同样，照顾者可以通过社交媒体平台或在同一医院系统内与其他照顾者进行沟通，以联系类似问题。

姑息治疗支持应成为儿童 DEVLD 和 DEVLD-PH 医疗管理的综合治疗。儿科姑息治疗是一种以患者和家庭为中心的跨学科方法，关注生活质量，减少痛苦和困扰。无论专科如何，所有临床医生都应熟悉“第一线”姑息治疗技能，包括明确护理目标、沟通预后和治疗选择、家庭支持、共同决策、症状管理和预先护理计划。然而，在更复杂的情况下，即独特的家庭或团队需求、难治性症状和/或护理目标不一致，专业姑息治疗服务（由跨学科团队提供）可能具有重要价值。专业姑息治疗团队可以在从诊断到生命终点的任何阶段进行咨询，但建议尽早和定期咨询，特别是在像 DEVLD 这样的诊断或预后不确定的情况下。

预立护理计划

预立护理计划是使用患者和家庭的护理目标来指导医学护理计划的过程，适用于进展性或衰退性疾病的情况。这些对话适用于疾病的任何阶段，可能包括关于治疗策略的效用、维持生命的干预（如心肺复苏‘急救状态’）和安宁疗护（定义为为预期生存期少于六个月的患者提供的专业姑息治疗）的讨论。通过《平价医疗法案》（美国，2010），一些家庭可能会选择将孩子注册到安宁疗护中，同时继续从 DEVLD-PH 团队寻求专业护理。

预立护理计划的对话在由已知且受信任的医疗团队成员发起和主导时最为有效，尽管与专业姑息治疗团队的合作也可能有助于解决讨论中的障碍。

过渡到生命终点

对于一些 DEVLD/DEVLD-PH 患者，不幸的是，生存的可能性不大，重点可能转向提供生命终点护理。DEVLD 患儿的死亡可能发生在家中（例如，由于气管切开相关并发症或急性误吸事件）或在医院（急性感染、疾病进展中的危重病），而 DEVLD-PH 患儿的死亡可能更可能发生在医院中，在呼吸支持、ECMO、前列环素或其他血管活性药物停止后。

在此期间，医疗团队对家庭的支持可以包括验证家庭的决策和对孩子的爱、增加的心理社会支持以满足更高的精神、心理和社会需求，以及探索患者/家庭在生命终点及丧亲期的愿望和目标。值得注意的是，医疗团队在此期间也可能需要额外支持，因为个人的悲伤、目标冲突和道德困扰可能会在护理团队内部或之间造成冲突，尤其是在 DEVLD 和 PH 方面，两者都可能与迅速变化的不确定性相关。症状管理和悲伤支持在生命终点过程中特别重要，临床医生应根据家庭的需求提供有关临终过程的预期指导。专业姑息治疗团队可能在过渡到生命终点护理和丧亲期时对家庭和工作人员的支持至关重要。

共识要点：支持护理

• 支持 DEVLD 患者应包括定期评估生长/营养、喂养方式和发展。

• 对于 DEVLD/DEVLD-PH 幸存者，与成人护理医疗团队的合作对确保适当转诊至关重要。

• 推荐在没有定期专业姑息治疗支持的中心咨询 DEVLD 和/或 PH 中心。

• 姑息护理原则和专业姑息治疗团队可能对优化生活质量、减少困扰、促进沟通以及协助决策对患者、家庭和医疗团队都非常有帮助。

• 姑息护理可能包括常规的照顾者支持或在迅速恶化的疾病背景下转向安宁疗护。

图5：DEVLD-PH诊断评估和管理方法的共识总结流程图。处理DEVLD-PH婴儿需要全面、循序渐进的方法。CMA代表染色体微阵列；DEVLD代表发育性肺疾病；PH代表肺动脉高压；PGE代表前列腺素E；ECMO代表体外膜氧合；PaCO2代表动脉二氧化碳分压；SPC代表专业姑息治疗服务；PDA代表动脉导管未闭。

结论

DEVLDs 组成了一个异质性呼吸系统疾病的群体，由于呼吸和血管发育的异常以及持续的呼吸衰竭威胁，这些疾病对 PH 的风险很高。尽管 DEVLDs 与 PH 相关，但对“DEVLD”究竟有多广泛以及 PH 在这一群体中发生的频率的认识仍不足。基因和组织病理学发现的增加以及对这些病情的描述要求全球组织认识到肺部发育的复杂性以及发育异常对 DEVLD 这一特定亚群体病因学的影响。DEVLD 婴儿常常因 PH 首次被识别，并建议在这些婴儿的鉴别诊断中包含 DEVLD，同时需要注意在出现预期病情时保持警惕。

因此，本跨学科专家小组的专家共识旨在特别应对临床挑战，提供咨询和支持框架，并传达对更强分类标准的需求。DEVLD 的研究领域迅速变化，随着对理解的进步，知识空白将不断被识别。疾病流行率、遗传负担、测试策略、治疗方案和纵向护理都是日益受到关注和致力于改进的领域。作者希望这份跨学科共识声明能够提供所需的动力，以规范指南，进一步建设和教育患者护理专业人员社区，并通过更加跨学科的方法服务全球 DEVLD 和 DEVLD-PH 患者。