浙江大学，最新Nature系列综述，癌症治疗新靶点！

癌细胞通常表现出高度活跃的糖酵解途径，即使在氧气充足的情况下，也会将丙酮酸转化为乳酸，而不是通过线粒体进行氧化磷酸化产生能量，这种现象被称为Warburg效应，是癌细胞代谢重编程的一个重要特征。在癌细胞中，代谢酶的表达水平、翻译后修饰、构象、与其他信号蛋白的相互作用、亚细胞定位以及分泌等都可能受到异常调控。这些改变不仅影响代谢途径的活性，还可能赋予代谢酶新的功能。代谢酶和代谢物不仅作为代谢中间产物，还可以作为信号分子，调节基因表达、细胞周期和免疫反应等。代谢酶的兼职功能在癌症发生和发展中起着关键作用，因此靶向这些兼职功能可能为癌症治疗提供新的思路。通过深入了解代谢酶的兼职功能，可以开发针对这些功能的特异性抑制剂或激活剂，为癌症治疗提供新的策略。同时，代谢酶和代谢物在调节肿瘤微环境和免疫反应中也发挥重要作用，例如乳酸可以调节免疫细胞的功能，影响肿瘤免疫逃逸和免疫治疗的效果。

浙江大学吕志民团队探讨了葡萄糖代谢酶及其代谢物在癌症中的“兼职”（moonlighting）功能。这些兼职功能是指除了它们在能量代谢和大分子合成中的经典作用之外，还参与调节多种细胞活动，从而影响癌症的发生、发展和治疗反应。相关内容以“Moonlighting functions of glucose metabolic enzymes and metabolites in cancer”为题发表在《Nature Reviews Cancer》上。

【主要内容】

图1 糖酵解和糖异生途径中的酶和代谢物

葡萄糖代谢酶和代谢物的“兼职”功能

在正常细胞里，葡萄糖代谢酶和代谢物的主要工作是帮助细胞把葡萄糖分解成能量和一些用于合成大分子的“建筑材料”。但在癌细胞里，这些酶和代谢物不仅干着自己的“本职工作”，还发展出了许多“兼职”功能。这些“兼职”功能就像是它们的“隐藏技能”，能够影响细胞的各种活动，比如基因表达、细胞周期、DNA修复、自噬、细胞衰老和凋亡、细胞增殖、肿瘤微环境的重塑以及免疫反应等。 

图2 葡萄糖代谢酶介导的组蛋白修饰对基因转录的调节

图3 葡萄糖代谢酶介导的转录因子调节基因转录

癌细胞的“能量工厂”和“隐藏技能”

癌细胞有一个很特别的地方，就是它们喜欢通过一种叫做“Warburg效应”的方式来获取能量。简单来说，就是癌细胞即使在氧气充足的情况下，也会选择一种效率较低的方式来分解葡萄糖，产生大量的乳酸，而不是像正常细胞那样通过线粒体进行高效的氧化磷酸化。这种特殊的能量获取方式，让癌细胞能够快速地生长和增殖，同时也为它们的“隐藏技能”提供了基础。

这些“隐藏技能”包括什么呢？比如，有些代谢酶可以进入细胞核，直接调节基因的表达，告诉细胞“该做什么”、“不该做什么”。还有一些代谢物可以作为信号分子，就像信使一样，在细胞内外传递信息，影响细胞的行为。这些“兼职”功能让癌细胞能够更好地适应环境，逃避免疫系统的攻击，甚至还能影响周围的细胞，改变肿瘤微环境，促进肿瘤的生长和转移。

图4 葡萄糖代谢酶和代谢物对自噬的调节

代谢酶和代谢物如何影响癌症的发展

文章中提到了很多具体的例子，比如一种叫做PKM2的酶，它在细胞核里可以作为一种蛋白激酶，直接磷酸化组蛋白H3，影响基因的转录，从而促进癌细胞的增殖和肿瘤的生长。还有LDHA这种酶，它可以调节细胞内的乳酸水平，而乳酸又可以影响细胞的免疫反应，帮助癌细胞逃避免疫系统的监视。

再比如，一些代谢酶可以通过调节细胞周期的进程，让癌细胞更快地分裂和增殖。它们还可以影响细胞的自噬过程，帮助癌细胞在营养匮乏的环境中生存下来。这些“兼职”功能就像是癌细胞的“生存工具包”，让它们能够在恶劣的环境中茁壮成长。

图5 葡萄糖代谢酶和代谢物对细胞衰老和细胞死亡的调节 

图6 葡萄糖代谢酶和代谢物对免疫反应的调节

为什么这些“兼职”功能对癌症治疗很重要

了解这些“兼职”功能对癌症治疗非常重要，因为它们为开发新的治疗方法提供了新的思路。如果我们能够找到一种方法来抑制这些“兼职”功能，就有可能阻止癌细胞的生长和扩散，甚至让它们重新变得“正常”。比如，如果我们能找到一种药物来阻止PKM2进入细胞核，或者抑制LDHA的活性，就可能减少癌细胞的增殖和免疫逃逸。

此外，这些“兼职”功能还可能成为癌症诊断的生物标志物。通过检测这些代谢酶和代谢物的水平或活性，我们可以更早地发现癌症的存在，或者评估癌症的恶性程度。

【全文总结】

总的来说，这篇文章就像是一个关于癌细胞“隐藏技能”的宝库，它揭示了葡萄糖代谢酶和代谢物在癌症中的多种“兼职”功能，这些功能对癌症的发展和治疗有着深远的影响。通过深入了解这些“兼职”功能，我们不仅能够更好地理解癌症的本质，还能够开发出更有效的治疗方法，为癌症患者带来新的希望。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41568-025-00800-3