CDE批准多替诺雷上市，用于痛风伴高尿酸血症
2024-12-12 卫材中国 卫材中国 发表于威斯康星
目前我国痛风患病率约为1%~3%，并呈逐年上升及年轻化趋势,但治疗药物仍十分有限。痛风是由于嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少导致持续高尿酸血症，形成单钠尿酸盐晶体并沉积于体内引起的晶体性关节病。高尿酸血
目前我国痛风患病率约为1%~3%，并呈逐年上升及年轻化趋势,但治疗药物仍十分有限。痛风是由于嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少导致持续高尿酸血症，形成单钠尿酸盐晶体并沉积于体内引起的晶体性关节病。高尿酸血症不仅是痛风的生化基础，还是糖尿病、心血管疾病、慢性肾脏病及脑卒中等的独立危险因素，严重威胁人类健康。
多替诺雷 （Dotinurad，商品名：优乐思） 是一种新型促尿酸排泄药，由Fuji Yakuhin Co Ltd与卫材共同研发。该药物主要用于治疗高尿酸血症和痛风，已于2020年1月23日在日本获批上市。2024年1月22日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）受理了卫材以5.1类新药提交的多替诺雷片上市申请（NDA）。时隔11个月后，2024年12月10日被CDE批准上市，适应症为痛风伴高尿酸血症。多替诺雷也成为中国首个获批的高选择性URAT1抑制剂，这一里程碑式的进展标志着中国痛风患者将迎来全新的治疗选择。
多替诺雷是一种高选择性的尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂。它通过有效抑制肾近端小管URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血尿酸水平。与非选择性URAT1抑制剂相比，多替诺雷不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，因此具有更高的降血尿酸效率。多替诺雷是日本企业富士在苯溴马隆的基础上进行了苯环相邻环结构改造，主要目的是降低肝毒性。
图注：URAT1作用机制
此次批准上市，主要是基于在中国开展了一项3期临床研究（NCT05007392），旨在评估多替诺雷与非布司他治疗痛风的疗效。 该研究纳入451例痛风患者，随机分为多替诺雷4 mg组和非布司他40 mg组，主要研究终点是治疗24周后血尿酸水平≤6.0 mg/dL的患者百分比。
研究结果显示，4mg多替诺雷治疗24周血尿酸小于等于6 mg/dL（360μmol/L）的患者比例为73.6% ，显著高于40mg非布司他组的38.1%。在日本开展的III期研究中，使用58周多替诺雷对肝肾功能无明显影响且多替诺雷4mg尿酸达标率100.00%，在轻中度肾功能不全患者中无需调整剂量，并且多项临床研究均未发现严重心血管不良反应。
此前在日本进行的一项3期临床研究结果显示，多替诺雷4 mg治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，在58周时血尿酸水平≤6 mg/dL的患者比例达到100%。长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能也无临床相关影响。
临床试验数据显示，多替诺雷作为一种创新药物，选择性抑制尿酸盐重吸收，有效抑制肾近端小管尿酸转运蛋白URAT1，而不影响尿酸排泄因子ABCG2和OAT1/3的功能，降血尿酸的效率更高；不抑制肠道中的ABCG2，不影响肠道尿酸排泄，可以减少肾脏负担；不增加尿毒症毒素蓄积，可能有利于降低CKD和CVD风险。
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多替诺雷用于痛风伴高尿酸血症
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由于大约90%的尿酸重吸收是由URAT1介导，理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风的患病及发病概率。尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂，主要就是通过抑制URAT1的功能，促进尿酸从肾脏排泄，从而降低血#尿酸#水平。 促进尿酸排泄的药物，大约有以下几种。赛诺菲的#苯溴马隆#、默克的#丙磺舒#、阿斯利康的#雷西纳德#、富士的多替诺雷。 但是#尿酸盐转运蛋白1#（URAT1）抑制剂一般具有较大的副作用：苯溴马隆由于用药后具有较强的肝毒性，在欧洲上市后被撤市；丙磺舒在患者服用初期会增加肾脏尿酸含量，增加肾结石风险；雷西纳德同样因为肾毒性被FDA黑框警告并撤市。 其中，苯溴马隆是尿酸盐转运蛋白1抑制剂（URAT1）的代表性药物，于1971年最先在德国上市，2000年在国内获批上市。苯溴马隆作用原理与别嘌醇及非布司他并不相同，其可选择性抑制URAT1和GLUT9对尿酸盐的重吸收，作用于尿酸在肾小管跨膜转运的全过程：抑制肾小管对尿酸的重吸收，同时也增加肾小管对尿酸的分泌和增加肾小球对尿酸的滤过作用。苯溴马隆对URAT1的抑制率达95%，对GLUT9的抑制作用与剂量大小正相关，因此具有显著的降尿酸效果。苯溴马隆还通过对GLUT9的抑制作用参与葡萄糖转运过程，改善胰岛素抵抗和降低血糖，有望在糖尿病治疗方面发挥一定的作用。作为促尿酸排泄药物，苯溴马隆最大的优点是不影响细胞代谢，通过促进尿酸排泄降低血尿酸的浓度和组织中尿酸盐结晶的沉着，也促进尿酸结晶的重新溶解。 但是，苯溴马隆适用于尿酸排出减少型痛风患者，但肾功能有问题的患者需要酌情使用：苯溴马隆是通过抑制肾小管对尿酸的重吸收促进尿酸从肾排泄，会让肾小管和输尿管的尿酸浓度升高，增加肾小管或输尿管结石的风险，GRF＜20ml/min者禁用，肾结石患者慎用，肾积水、多囊肾、海绵肾等导致尿液排出障碍的疾病禁用。同时，由于苯溴马隆苯并呋喃环相邻碳上的芳基氧化产生的对苯醌具有较强的肝毒性，用药后存在产生爆发性肝炎的风险，甚至有死亡的案例发生。因此，该药2003年从赛诺菲所在的法国退市，随后在德国之外的大部分欧洲国家退市，FDA更是自始至终都没批准苯溴马隆在美国上市。 丙磺舒最初是为了竞争性抑制药物的肾脏排泄以增加血药浓度并延长药物作用持续时间而开发的，其促进尿酸盐的排泄作用的发现实属偶然。丙磺舒是一种URAT1和非选择性OATs抑制剂，其可抑制尿酸在肾脏的重吸收，增加尿酸排泄，降低血尿酸浓度，但是疗效比不上苯溴马隆。丙磺舒还能增强青霉素类的作用，作为抗生素治疗的辅助用药，抗感染需要用到青霉素类药物时，如果需要兼顾降尿酸，可以考虑使用。由于缺乏选择性、及药物与药物相互作用而限制了其临床应用。 雷西纳德为首个尿酸选择性重吸收转运子1(URAT1)抑制剂，通过抑制URAT1，增加尿酸的排泄，从而用于辅助治疗高尿酸血症相关的痛风，且与黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他等药物联用疗效更佳。。 雷西纳德于2015年12月获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，并于2016年2月获得欧盟的批准，国内尚未获批上市。雷西纳德曾被FDA黑框警告，突出显示急性肾衰竭风险升高，尤其是在不使用黄嘌呤氧化酶抑制剂的情况下；2019年，雷西纳德在美国退市。雷西纳德最初的开发公司为美国Aread Biosciences公司，后由阿斯利康继续开发（收购），虽然其在美国地区的化合物专利期为2029年，但至今尚未对该品种做出任何明确的计划。 多替诺雷是日本企业富士在苯溴马隆的基础上进行了苯环相邻环结构改造，主要目的是降低肝毒性。临床数据显示，以0.5mg为起始剂量给药两周后，患者SU水平明显降低；10周后，维持2mg剂量，SU水平低于6mg/dL的患者为80%~90%；到研究终点34周或58周后，90%的患者SU水平下降至6mg/dL以下。整体疗效与苯溴马隆相当，且未出现严重不良反应。
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#痛风# #高尿酸血症# #多替诺雷#
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