肌萎缩侧索硬化症的治疗与管理困境

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中上下运动神经元的进行性退化。尽管ALS是成人中最常见的运动神经元疾病之一，但目前仅有两种药物——利鲁唑和托弗森被全球批准用于ALS治疗，而依达拉奉则在某些国家可用。

国外研究团队探讨了肌萎缩侧索硬化症（ALS）治疗与管理困难的原因。

过去30年里，尽管进行了超过50次临床试验，但几乎所有的试验均未能显示积极效果。即使是最近两年获得有条件批准的一些疗法，如口服依达拉奉和PB/TUDCA组合，也仅基于2期试验结果，仍需3期试验确认。这表明ALS治疗面临的挑战巨大。

ALS治疗困难主要归因于该病的复杂性和异质性。ALS不仅表现为不同发病部位（延髓或脊髓起始），还涉及多种其他表型，例如挥舞臂综合征、挥舞腿综合征等，这些不同的表现形式增加了诊断和治疗的难度。此外，ALS的病程进展模式难以预测，既有垂直单侧也有水平双侧扩展的理论模型，但实际观察到的情况更为复杂多变。

ALS的病程持续时间高度可变，从几个月到几十年不等。大约15%至40%的ALS患者会出现认知障碍，其中约15%会发展为额颞叶痴呆（FTLD），特别是那些携带C9orf72基因异常扩增的患者。遗传因素对ALS的影响显著，不仅影响发病部位，还影响疾病进程的速度和类型。虽然已有超过30个基因与ALS相关联，但基因转座元件如逆转录转座子的作用也被认为可能促进了ALS的发展。

ALS病理生理学非常复杂，包括兴奋毒性、RNA/DNA代谢、线粒体功能障碍、小胶质细胞活化、轴突运输等多种机制。近期研究强调了个性化治疗方法的重要性，尤其是针对特定基因突变（如SOD1）的反义寡核苷酸疗法的成功应用，表明根据遗传因素分类ALS既相关又可行。

为了减少ALS人群中的异质性，研究者们尝试通过疾病进展速度对患者进行分类，并利用转录组学发现新的生物标志物来改善诊断、监测疾病进展以及开发靶向治疗策略。例如，Fröhlich等人（2023）的研究揭示了ALS相关的通路和RNA生物标志物在运动神经元疾病患者的脑脊液中的富集情况，有助于理解ALS的病理生理学并定义同质化的ALS患者群体。

ALS演变的不可预测性及其对临床试验设计的影响，考虑到ALS的高度异质性，建议未来的临床试验应在更大程度上考虑患者的个体差异，以提高治疗效果。总之，ALS作为一种复杂的综合症而非单一疾病，需要更加个性化的治疗方法来应对这一难题。

参考文献：

Philippe, Corcia,Rachele, Piras,Christian, Lunetta,Why is the treatment and management of amyotrophic lateral sclerosis so difficult?[J] .Expert Rev Neurother, 2024, 25: 0.