Nature Neurosci：生物物理所张晓荣等发现线粒体呼吸链缺陷是渐冻症发病机制的关键

肌萎缩侧索硬化(ALS)被分为约10%的家族性和约90%的散发性病例。虽然家族性ALS是由许多不同功能的基因突变引起的，但ALS，特别是散发性ALS (sALS)的潜在致病机制在很大程度上是未知的。值得注意的是，大约一半的sALS病例显示线粒体呼吸复合物IV (CIV)缺陷。

2025年3月11日，中国科学院生物物理所张晓荣、中国医学科学院实验动物研究所马元武共同通讯在Nature Neuroscience在线发表题为“Mitochondrial respiratory complex IV deficiency recapitulates amyotrophic lateral sclerosis”的研究论文，该研究发现线粒体呼吸链复合体IV（CIV）缺陷可能是导致sALS发病的重要原因。

研究人员使用转录激活因子样效应子为基础的线粒体基因组编辑来引入大鼠神经元中CIV亚单位的突变。结果表明，神经元CIV缺陷足以导致许多ALS样表型，包括细胞质 TAR DNA结合蛋白43再分布，选择性运动神经元丢失和瘫痪。这些结果强调了CIV缺乏是sALS的潜在原因，并阐明了运动神经元的特异性脆弱性，标志着对sALS的理解和治疗发展的重要进展。

肌萎缩性侧索硬化(ALS)表现出衰弱症状，如肌肉萎缩和瘫痪，这是由于选择性运动神经元(MN)丢失。尽管家族性和散发性ALS((sALS)患者在基因上是不同的，但他们的临床表现是不可区分的，这表明可能存在复杂但趋同的致病机制。尽管进行了广泛的研究，在家族性ALS (fALS)中发现的大多数突变未能完全重现动物模型中的ALS表型；sALS的致病机制(约占所有ALS病例的90%)在很大程度上是未知的。

最初，ALS被认为是一种氧化应激疾病，很大程度上是因为SOD1中多种原因突变的鉴定，这与在ALS患者的神经元中广泛检测到的异常线粒体功能一致。此外，来自多种基因突变(TDP43，FUS，C9ORF72，CHCHD10)患者的MNs也表现出受损的线粒体功能。这些观察指出线粒体功能障碍是fALS和sALS的潜在机制。值得注意的是，一项早期调查报告称，在46%的患者中，sALS与有缺陷的细胞色素c氧化酶(COX)(复合物IV (CIV))相关，这提出了为什么ALS选择性地与有缺陷的CIV相关以及这种缺陷是否优先影响MNs的问题。

呼吸链CIV的神经元靶向导致大鼠ALS（图源自Nature Neuroscience ）

该研究通过揭示CIV缺陷在ALS发病中的关键作用，为ALS的治疗提供了新的靶点和思路。此外，这项研究还强调了线粒体在神经系统疾病中的重要性。线粒体功能障碍不仅与ALS相关，还可能涉及其他神经退行性疾病，如帕金森病和阿尔茨海默病。因此，深入研究线粒体在神经系统中的作用机制，将有助于我们更好地理解这些疾病的发病机制，并开发出更广泛的治疗策略。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41593-025-01896-4#Sec40