《JAMA Network Open》：四甲基吡嗪氮氧化物在肌萎缩侧索硬化症中的应用

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种影响运动神经元的退行性疾病，主要发生在大脑皮层、脑干和脊髓中。ALS的病程通常从局部症状开始，并逐渐扩散至全身，患者的中位生存期为3到5年。尽管目前有几种药物如利鲁唑、依达拉奉、AMX0035和托弗森被批准用于ALS治疗，但它们的临床效果有限。

为了探索新的治疗方案，国内研究团队对一种名为四甲基吡嗪氮氧化物（tetramethylpyrazine nitrone, TBN）的药物进行了研究，评估了TBN在ALS患者中的安全性和有效性，这是一项二期多中心双盲随机对照试验，于2020年12月24日至2023年7月14日期间在中国的11个中心进行。

参与者为年龄在45至70岁之间，发病时间不超过两年，且ALS功能评分量表修订版（ALSFRS-R）得分至少为每项2分的患者。所有患者在为期三个月的筛选期内出现了1至4分的ALSFRS-R评分下降。

患者被随机分为三组：低剂量TBN组（每日两次，每次600毫克）、高剂量TBN组（每日两次，每次1200毫克）以及安慰剂组。主要疗效终点是从基线到第180天ALSFRS-R评分的变化。次要疗效终点包括用力肺活量（FVC）、握力、ALS评估问卷-40（ALSAQ-40）评分及终点事件的变化。安全性评估包括不良事件的发生情况。

研究总共纳入155名患者（平均年龄55.0±6.5岁；男性占74.2%）参与了试验。结果显示，在主要终点指标即ALSFRS-R评分变化方面，TBN各剂量组与安慰剂组之间没有显著差异。然而，在高剂量TBN组中观察到了握力下降的显著减缓（最小二乘均值差为2.46公斤，95%置信区间为0.15至4.76公斤）。此外，在年龄小于65岁且病情进展较慢的亚组中，TBN显著延缓了握力、球部评分和呼吸评分的下降。不良事件大多轻微或中度，未出现严重治疗相关的不良事件或死亡。

虽然TBN未能显著改善ALS的主要疗效指标ALSFRS-R评分，但它在延缓握力下降方面显示出潜力，特别是在病情进展较慢的年轻患者中。这一发现对于ALS的治疗具有重要意义，因为握力是衡量患者生活质量的关键指标之一。此外，TBN的安全性良好，为进一步的研究提供了基础。

ALS的病理机制复杂，涉及氧化应激、钙超载、线粒体功能障碍、兴奋性毒性、蛋白质聚集和神经炎症等多种因素。TBN作为一种来自中药川芎的衍生物，通过减少钙超载、改善线粒体功能、激活自噬并提供抗炎作用来发挥其多功能神经保护效应。这些特性使得TBN成为潜在的ALS治疗药物。

值得注意的是，TBN能够穿透血脑屏障并在脑组织中达到治疗水平，这是许多其他类似化合物难以实现的。例如，NXY-059在三期临床试验中由于血脑屏障透过率低而失败。相比之下，TBN在脑组织中的浓度可达到血浆浓度的大约68%，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了优势。

未来的研究可以进一步探讨TBN在更大样本量和更长时间内的疗效和安全性。此外，结合其他治疗方法或药物可能进一步增强其疗效。随着对ALS病理机制理解的深入，开发更多像TBN这样的多靶点药物将是未来研究的重要方向。这不仅有助于提高ALS患者的生活质量，也为其他神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和希望。

总之，这项研究表明TBN在ALS患者中是安全且耐受良好的，并在某些特定亚组中显示出延缓握力下降的效果。尽管其对主要疗效指标的影响不显著，但这些结果为ALS治疗领域带来了新的希望和研究方向。

参考文献：

Xiaolu, Liu,Huifang, Shang,Qianqian, Wei et al. Tetramethylpyrazine Nitrone in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA Netw Open, 2025, 8: 0.