Phytomedicine：桂枝茯苓胶囊可通过降低白细胞介素-6水平调节mTOR通路诱导的自噬来缓解硼替佐米所致的周围神经病变

背景：硼替佐米是多发性骨髓瘤的一线化疗药物，主要通过抑制维持神经元稳态所必需的26S蛋白酶体的胰凝乳区来发挥肿瘤抑制作用。因此，硼替佐米诱导的周围神经病变（BiPN）是BTZ最突出的副作用之一，在35 - 52%的患者中引起疼痛性周围神经病变，这限制了硼替佐米的临床使用。BiPN的治疗选择包括阿片类药物、5 -羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂、非甾体抗炎药、维生素、三环抗抑郁药、抗痉挛药和非药物治疗。然而，鉴于目前治疗BiPN的方法缺乏，任何预防性治疗BiPN的支持数据都很差，并且由于某些症状持续存在，一些策略仅为BiPN提供临床有意义的镇痛。除了减少硼替佐米的剂量和改变治疗方案外，没有可行的神经保护药物治疗BiPN。因此，迫切需要更有效的方法来减轻BiPN。

桂枝茯苓胶囊（GZFL）是一种由桂枝、茯苓、桃仁、芍药、牡丹皮五种中草药组成的提取物。目前，GZFL已广泛应用于中国临床治疗周围神经病变。GZFL也已获得美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗原发性痛经的II期临床试验（NCT01588236），证实其有效且安全。根据积累的临床和实验证据，GZFL具有有效的镇静、镇痛、抗肿瘤和神经保护作用，且无任何不良反应，表明其在周围神经病变中的重要性。然而GZFL在BiPN中的具体神经保护机制尚不清楚。

目的：探讨桂枝茯苓胶囊（GZFL）治疗硼替佐米诱导的周围神经病变（BiPN）的疗效及机制。

方法：采用ELISA法检测多发性骨髓瘤患者血浆中白细胞介素-6 （Interleukin-6, IL-6）水平，并分析IL-6与BiPNs临床特征的相关性。然后通过检测治疗前后IL-6水平、PN分级、FACT评分、VAS评分、MVC、SCV等指标，评价GZFL对MM患者的临床治疗效果。

采用液相色谱/质谱联用和网络药理学分析相结合的方法对GZFL的成分和靶点进行了研究。然后进行生物信息学研究。GZFL处理PC12细胞后，构建BiPN细胞模型，通过细胞活力、IL-6水平、ROS水平、LC3斑点免疫荧光染色、透射电镜（TEM）和Western blotting （WB）评价细胞自噬功能。C57BL/6小鼠腹腔注射硼替佐米建立BiPN模型。通过行为学、运动神经传导速度、IL-6等指标观察BiPN小鼠神经损伤。采用透射电镜（TEM）、免疫印迹（western blotting）和免疫组化（IHC）检测自噬相关指标的表达。

结果：在BiPN患者中，IL-6水平与PN、FACT、VAS评分呈正相关。GZFL可通过降低IL-6水平缓解BiPN，主要表现为降低PN分级、FACT、VAS评分，改善MVC和SCV。共获得了用于BiPN的GZFL的34个组分和107个靶点。IL-6、mTOR、AKT1呈高度值，显著富集的信号通路与炎症因子和自噬通路密切相关，如TNF、mTOR信号通路。

GZFL显著降低BiPN细胞和动物模型中IL-6水平。自噬试验中，GZFL增加了硼替佐米处理后PC12的细胞活力、LC3点和自噬囊泡的数量。体内实验表明，GZFL能有效改善BiPN小鼠的行为，减轻坐骨神经损伤。WB和IHC显示GZFL增强了自噬，通过改变PC12细胞和坐骨神经组织中自噬相关蛋白的水平可以看出。

结论：GZFL可能通过降低IL-6水平调节mTOR通路诱导的异常自噬，从而减轻BiPN周围神经病变，保护坐骨神经免受硼替佐米相关神经毒性的影响，为GZFL的临床应用提供了重要依据。然而，未来GZFL的临床应用需要进一步加强和扩大化疗性神经病变的更大样本量实验和随机对照试验。

原始出处：

Fu J, Li Q, Sun R, et al. Guizhi Fuling capsules can alleviate bortezomib-induced peripheral neuropathy by decreasing Interleukin-6 levels to regulate mTOR pathway-induced autophagy. Phytomedicine. Published online February 10, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.156494