Lancet子刊：南非抗结核候选药物 BTZ-043 的安全性、杀菌活性和药代动力学（PanACEA-BTZ-043–02）：一项开放标签、剂量扩展、随机、对照、1b/2a 期试验

背景：由于贝达喹啉（bedaquiline）耐药性的增加，贝达喹啉和pretomanid作为抗击结核病新治疗方案支柱的广泛使用存在风险。我们旨在评估BTZ-043（一种新型DprE1抑制剂，在小鼠模型中表现出较强杀菌活性）的安全性、杀菌活性和药代动力学。

方法：这是一项开放标签、剂量扩展、随机对照的1b/2a期试验，在南非开普敦的两个专门的结核病研究中心进行。招募18-64岁、体重至少40公斤、具有1+及以上痰涂片阳性、HIV阴性、无高血压或其他重大合并症病史的新增诊肺结核患者（对利福平和异烟肼敏感）。在第一阶段（1b期多次递增剂量阶段，采用自适应持续重新评估方法），BTZ-043的起始剂量为250 mg，计划每次递增250 mg至2000 mg，每剂量组招募3名参与者依次入组。在第二阶段（2a期剂量扩展阶段），参与者随机分为四组（3:3:3:2），分别接受三个剂量（第一阶段决定）的口服BTZ-043或标准治疗（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇），使用密封不透明信封分配。BTZ-043组的一部分参与者（1/3）额外服用多替拉韦，其他参与者（2/3）服用探针药物组合（包括咖啡因[CYP1A2探针]、甲苯磺丁脲[CYP2C9]、右美沙芬[CYP2D6]、咪达唑仑[CYP3A4]和地高辛[P-糖蛋白]）。研究工作人员和参与者未设盲，实验室工作人员对治疗分组设盲。主要结果为通过评估安全性分析人群的不良事件来评估BTZ-043在14天剂量内的安全性和耐受性。次要结果包括杀菌活性（通过阳性时间[TTP]和菌落形成单位[CFU]计数衡量）、药代动力学（包括BTZ-043的食物效应）以及与CYP450酶、P-糖蛋白和多替拉韦的药物相互作用。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04044001，已完成）。

结果：在第一阶段，2019年11月13日至2020年8月13日期间，共评估了61名患者的资格，并将24名患者分入七个剂量组。BTZ-043剂量安全递增至1750 mg，每剂量组3名参与者（最高剂量有两组）。在第二阶段，2021年2月2日至2022年2月9日期间，共评估了151名患者的资格，其中54名被随机分配接受250、500和1000 mg的BTZ-043或标准治疗。在78名参与者中，66名（85%）为男性，12名（15%）为女性。最常见的不良事件为恶心（154例中12例[8%]）、头痛（11例[7%]）、头晕（11例[7%]）和呕吐（8例[5%]）。大多数参与者的不良事件为轻度（77例中46例[60%]）或中度（22例[29%]）。在两个阶段中均观察到丙氨酸氨基转移酶短暂升高，尽管继续服药但恢复正常，被归类为肝代谢适应而非肝毒性。个别病例中，既存贫血加重和QTcF间期延长被认为可能与研究药物相关。一名患者在计划接受BTZ-043 500 mg首剂前因肺栓塞死亡。在第一阶段，750-1500 mg剂量下的固体培养基CFU计数杀菌活性最高；在第二阶段，所有BTZ-043剂量均表现出14天杀菌活性，固体培养基上1000 mg剂量的活性最高（log10 CFU/mL每天减少 -0.115 [95% CI -0.162至-0.069]），液体培养基TTP估算显示500 mg剂量最高（log10 h每天增加 0.015 [0.010至0.019]）。BTZ-043的药代动力学表明，与空腹相比，高脂肪食物增加其暴露（BTZ-043的曲线下面积[AUC]0-last几何均值比为4.13 [90% CI 1.65至10.30]；BTZ-043total[包括代谢物2]为2.99 [1.39至6.41]；代谢物1为1.25 [0.66至2.39]）。在标准早餐条件下，BTZ-043total AUC呈剂量依赖性增加，1000 mg时达到33,200 ng/mL × h（范围12,500至48,200），峰浓度（Cmax）增加至5060 ng/mL（2450至8020）；中位半衰期为3.72小时（2.45至6.60）。探针药物评估显示咖啡因（100.0% [90% CI 86.3至115.9]）、地高辛（113.4% [105.9至121.5]）和多替拉韦（106.1% [91.5至122.9]）的生物等效性；右美沙芬（116.2% [104.6至129.1]）、甲苯磺丁脲（252.7% [230.7至276.9]）和咪达唑仑（77.0% [69.2至85.6]）未达到生物等效性标准。

解释：基于小样本量，BTZ-043是一种有前景的抗结核药物候选者，具有良好的安全性和杀菌活性。需要更大规模的后续研究以检测罕见安全信号，进一步探索药物相互作用，确定最佳剂量，并评估与其他药物联合使用的疗效。

原始出处：

Heinrich N, de Jager V, Dreisbach J, Gross-Demel P, Schultz S, Gerbach S, Kloss F, Dawson R, Narunsky K, Matt L, Wildner L, McHugh TD, Fuhr U, Aldana BH, Mouhdad C, Brake LT, Boeree MJ, Aarnoutse RE, Svensson EM, Gong X, P J Phillips P, Diacon AH, Hoelscher M; PanACEA-TB consortium. Safety, bactericidal activity, and pharmacokinetics of the antituberculosis drug candidate BTZ-043 in South Africa (PanACEA-BTZ-043-02): an open-label, dose-expansion, randomised, controlled, phase 1b/2a trial. Lancet Microbe. 2024 Dec 26:100952. doi: 10.1016/j.lanmic.2024.07.015. Epub ahead of print. PMID: 39793592.