MDT病例 | 49岁宫颈鳞癌IVB期治疗案例：免疫联合化疗方案疗效显著

01病例介绍

患者：女性，49岁

就诊时间：2022年12月

主诉：阴道排液1周余，发现宫颈鳞癌4天

现病史：因“阴道排液1周余，发现宫颈鳞癌4天”就诊于当地县级医院，2022.12.4查HPV16型阳性。TCT示：非典型鳞状细胞。2022.12.8宫颈活检病理示：宫颈多点组织鳞状细胞癌。于2022.12.12为进一步诊治就诊我院。病理会诊示：宫颈癌，形态符合鳞状细胞癌。2022.12.14肿瘤标志物：SCCA鳞状细胞癌相关抗原：6.42ng/ml。患者咳嗽，体温升高，查新冠病毒核酸检测阳性，患者及家属要求出院，待症状缓解、新冠核酸检测阴性后返院继续治疗。院外行预住院检查。2023.1.2再次入院，行专科检查。2023.2.3肿瘤标志物：SCCA鳞状细胞癌相关抗原：4.48ng/ml。诊断宫颈鳞癌IVB期。与患者及家属沟通后，拟筛选入组临床试验，血常规提示中度贫血，不符合入组条件，要求出院纠正。先后于北京、广东多家医院就诊咨询，未及时返院治疗。2023.2经充分告知，筛选入组“一项探索替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗治疗持续、复发或转移性宫颈癌患者有效性和安全性的临床研究”临床试验。

既往史：发现“高血脂”1周，口服阿托伐他汀钙片10mg qd。发现“高血压病”5年余，最高时血压158/95mmHg，口服替米沙坦片40mg qd治疗，现血压控制可。发现“慢性胃炎”5年余，3年前行胃镜检查未见明显异常。偶感胃部不适，口服维 U颠茄铝胶囊治疗。发现“糖尿病”7年余，最高时血糖 7.1mmol/L，口服二甲双胍片0.5g qd，现血糖控制可。有手术史，2月余前因“下肢静脉曲张”于当地医院手术治疗。否认外伤史。

月经婚育史：无特殊。

个人史：生活规律，无传染病史，否认吸烟酗酒史。

家族史：无家族遗传病史，否认肿瘤家族史。

辅助检查：

2022.12.14肿瘤标志物：SCCA鳞状细胞癌相关抗原：6.42ng/ml。

2023.2.3肿瘤标志物：SCCA鳞状细胞癌相关抗原：4.48ng/ml。

影像学检查：

2022.12.26盆腔MRI：1.宫颈后唇见肿块影，侵及深肌层，范围约28mm×21mm×21mm，提示宫颈癌。2.宫颈粘膜略增厚，建议随访。3.双侧髂血管旁多发淋巴结转移。4.冠状T2WI示：腹膜后多发淋巴结转移。

2022.12.26 CT：1.左侧锁骨上、纵膈、腹膜后及左侧髂血管多发增大淋巴结，考虑转移。2.左侧胸腔少量积液。3.左肺上叶少量索条影。4.右肾囊肿可能。5.甲状腺双侧叶低密度影。6.头部CT扫描未见明确异常。

2022.12.30 PET-CT：1.子宫颈增粗，局部代谢增高，放射性摄取增高影最大截面约39mm×27mm，考虑恶性病变；子宫腔内稍低密度影，代谢增高，考虑生理摄取可能性大。2.颈部左侧IV区、双侧锁骨上区、纵膈2、3A、6区、腹膜后、双侧髂血管旁及右侧臀大肌内侧多发软组织结节影，代谢增高，较大者位于右侧髂血管旁，最大截面约24mm×18mm，考虑多发淋巴结转移；双侧腹股沟区多发软组织结节影，部分代谢稍增高，多发良性淋巴结可能性大。3.盆腔少量积液。4.双肺少许斑片及条索影，代谢未见异常，考虑炎性病变。5.甲状腺右叶稍低密度影，代谢未见异常，请结合超声检查。6.双侧豆状核生理性钙化；双侧上颌窦炎。

病理检查：

2022.12.8宫颈活检病理示：(宫颈多点组织)鳞状细胞癌。

2022.12.12病理会诊示：宫颈癌，形态符合鳞状细胞癌。

专科检查：

2023.1.2：阴道通畅，粘膜光滑，后穹窿受侵;宫颈失去正常形态，外口可见一范围约4cm×3cm菜花样肿物，以后唇为著，触血阳性;宫体正常大，无压痛，活动可;双侧附件区未触及明显包块;双侧宫旁软，弹性好。肛诊直肠粘膜光滑，指套退出无血染。

入院诊断：诊断宫颈鳞癌IVB期。

疗效评价-PR

2023.2-2023.5 一线治疗：紫杉醇175mg/m²静滴D1+顺铂50mg/m²静滴D1+贝伐珠单抗7.5mg/kg 静滴D1+替雷利珠单抗200mg D1持续治疗6疗程Q3W。辅以护胃、抗过敏、止吐等治疗。

患者诊断：靶病灶（右髂血管旁）10mm，非靶病灶（宫颈、左锁骨上、腹膜后）存在，缩小比例47.3%，疗效评估PR。

生物标志物检测 2023.02 ：

影像学检查 2023.02 ：

髂血管旁病灶

宫颈病灶

疗效评估：

疗效评价-PR

2023.6.13-2023.11.27 维持治疗：贝伐珠单抗7.5mg/kg静滴D1+替雷利珠单抗200mg D1 8疗程。辅以护胃、抗过敏、止吐等治疗。

患者诊断：靶病灶（右髂血管旁）＜10mm，非靶病灶（宫颈、左锁骨上、腹膜后）存在，疗效评估PR。

影像学检查 2023.11：

髂血管旁病灶

宫颈病灶

疗效评估：

整体回顾

治疗过程：

2023.2-2023.5 使用紫杉醇175mg/m²静滴D1+顺铂50mg/m²静滴D1+贝伐珠单抗7.5mg/kg 静滴D1+替雷利珠单抗200mgD1持续治疗6疗程Q3W。

2023.6.13-2023.11.27 使用贝伐珠单抗7.5mg/kg静滴D1+替雷利珠单抗200mg D1维持治疗8疗程。

2023.11.27-至今 进行贝伐珠单抗+替雷利珠单抗维持治疗。

基线影像：

2023.02

2023.11

右髂血管旁病灶

宫颈病灶

2024.02

治疗过程中SCCA变化：

疗效评估：

不良反应：

• 贫血（2023.4.13-2023.8.15）CTCAE 2级，对症治疗后痊愈。

• 体重降低（2023.4.11-持续）CTCAE 1级。

• 左侧小腿肌间静脉栓子形成（2023.5.4-2023.5.24）CTCAE 1级，对症治疗后痊愈。

• 手足麻木（2023.4.3-持续）CTCAE 1级。

小结

本次分享的病例是初治宫颈鳞癌IVB期患者，化疗联合贝伐珠单抗及替雷利珠单抗的方案显示出较好的疗效，部分缓解，且安全性方面可耐受，如今患者已经过6个周期的化疗+贝伐靶向治疗+免疫治疗，现在进行贝伐珠单抗+替雷利珠单抗维持治疗。期待此方案带给患者远期生存获益情况，期待此方案能为宫颈癌一线患者的远期生存PFS以及OS带来改善。

02 病例讨论

问题1：如何评价该患者的治疗方案以及对后续治疗有何建议?

郑州大学第一附属医院-肿瘤科-高亚萍：谢教授分享了一例ⅣB期晚期宫颈癌患者的临床案例。该患者于2023年2月入组，接受了替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗（紫杉醇与顺铂）的一线治疗。截至2023年11月底的最后随访，患者达到长期部分缓解，其无进展生存期已超过9个月，这在晚期宫颈癌治疗中是一项令人鼓舞的成果。

结合2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，晚期复发或转移性宫颈癌的一线治疗推荐使用贝伐珠单抗联合紫杉醇与铂类药物（顺铂或卡铂）。PD-1抑制剂联合贝伐珠单抗及化疗则被列为二类推荐，此外，指南亦建议针对PD-L1阳性患者使用其他免疫治疗药物。联合治疗方案在无进展生存期方面显著优于单药一线化疗，后者的PFS约为6个月。

2023年欧洲肿瘤内科学会大会报道了一项非头对头对比研究，结果显示替雷利珠单抗联合化疗在客观缓解率、无进展生存期以及三级以上不良反应发生率方面均优于帕博利珠单抗联合化疗，表明替雷利珠单抗在复发转移性宫颈癌治疗中具有更为优越的疗效。关于宫颈癌的二线治疗，2023年CSCO指南尚未制定标准治疗方案。然而，现有研究推荐免疫联合化疗、免疫单药或免疫联合治疗作为二类或三类治疗方案，其中包括帕博利珠单抗、卡托普利、斯鲁利单抗及替雷利珠单抗等。免疫单药治疗的PFS已优于单药化疗，客观缓解率达到32.5%。

免疫联合治疗的研究亦在持续深入，例如替雷利珠单抗联合安罗替尼及卡瑞丽珠联合阿帕替尼等双药方案均显示出良好的治疗效果。此外，度伐利尤单抗联合癌症疫苗的临床试验结果表明，在一线铂类化疗失败的HPV16或18高危型宫颈癌患者中，其六个月的PFS率达到80%，进一步验证了联合免疫治疗的潜在价值。在免疫治疗过程中，克服耐药性仍是关键挑战之一。筛选具有治疗优势的患者群体至关重要，常用的生物标志物包括PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性及错配修复缺陷等。HPV高危型感染相关的宫颈癌患者由于持续的HPV感染，宫颈鳞癌及免疫细胞中PD-1和PD-L1的表达水平显著提升，且宫颈鳞癌的PD-L1阳性率高于非鳞癌类型。因此，临床实践中应高度重视对宫颈鳞癌患者进行免疫治疗的机会。此外，面对医保限制和药物可及性的问题，应积极鼓励晚期患者参与临床试验，帮助他们理解临床试验的实际意义，克服对试验的顾虑心理。临床试验不仅是探索新疗法的重要途径，也可能为患者带来实际的治疗获益。

最后，除免疫治疗外，靶向治疗，特别是针对罕见靶点的靶向治疗，正逐步应用于不同类型的实体瘤中。靶向药物通过特异性抑制肿瘤细胞的关键信号通路，有望进一步提升晚期宫颈癌患者的治疗效果和生存率。

河南省肿瘤医院-妇瘤科-李晓凤：近年来，宫颈癌的治疗效果因病程进展而呈现显著差异。对于早期宫颈癌，规范的手术、放疗和化疗等治疗手段已显示出理想的疗效。然而，晚期及复发转移病例的治疗效果往往不尽如人意，且可用的治疗手段相对有限。

随着免疫治疗的广泛应用，针对宫颈癌的研究不断增多，众多免疫药物相继获得批准。特别是Keynote-826研究的数据表明，免疫治疗与化疗及血管生成抑制治疗具有协同作用，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。进一步的亚组分析显示，无论是否联合使用贝伐珠单抗，整体反应率（ORR）均显著提高。尤其对于腺癌患者，尽管其传统治疗效果较差，此研究仍提供了有效的治疗方案。Keynote-826研究证实，帕博利珠单抗联合化疗在转移和复发性宫颈癌的一线治疗中具有显著的生存获益，促使FDA批准其用于持续性、复发性及转移性宫颈癌的治疗。随后，替雷利珠单抗和卡度尼利单抗分别于2020年获得中国药品监督管理局的批准，作为二线用药，其疗效亦得到相关研究的支持。比较Keynote-826与替雷利珠单抗三期研究，替雷利珠单抗在宫颈癌一线治疗中的ORR达83%，PFS为79.9%，显示出更优的疗效及较低的三级以上不良反应发生率。

谢教授分享的一位中年患者参与了替雷利珠单抗联合紫杉醇、顺铂及贝伐珠单抗的临床研究，影像学评估显示肿瘤明显缩小，且不良反应轻微，耐受性良好，进一步验证了帕博利珠单抗在一线治疗中的有效性。预计替雷利珠单抗联合化疗将在一线治疗中为宫颈癌患者带来更好的PFS和OS获益。基于上述数据及近年来关于免疫治疗的研究，包括免疫治疗单药、联合抗血管生成药物和联合化疗的研究，免疫治疗已成为宫颈癌一线治疗的新趋势。

现阶段的一线用药主要采用联合治疗策略。首先，在局部顽固性宫颈癌的新辅助化疗中，卡瑞利珠单抗联合化疗的研究显示ORR高达98%，为免疫治疗在宫颈癌中的应用开辟了新方向。其次，对于相对晚期患者，研究探索了同期放化疗与免疫治疗的联合效果，包括Keynote-A18、GOG-3047和GOG-3030等研究，结果大多提示PFS和OS显著获益。最后，帕博利珠单抗或替雷利珠单抗联合一线化疗在临床指南中已获明确推荐，疗效得到充分肯定。在后线治疗方面，免疫治疗的引入使治疗策略转向减法治疗，包括减少化疗并联合免疫治疗的应用。目前的研究，如卡瑞利珠单抗联合治疗对比卡瑞利珠单抗单药，以及单纯化疗的研究，包括信迪利单抗、替雷利珠单抗等，表明对于一线治疗失败的宫颈癌患者，单纯免疫治疗在某些情况下优于化疗。此外，联合免疫治疗可减少化疗疗程和不良反应，可能提升患者的整体疗效。

免疫治疗在复发难治性宫颈癌的治疗中具有里程碑式的意义，未来仍需深入探索。通过此次分享，进一步加深了对免疫药物的理解，也认识到临床研究的重要性。我们应加强对患者的知识普及，提高其对临床研究的认识，并鼓励其参与以获益。

03 MDT小结

患者是一位49岁女性，确诊为宫颈鳞癌ⅣB期。一线治疗使用紫杉醇+顺铂+贝伐珠单抗+替雷利珠单抗持续治疗6疗程。而后使用贝伐珠单抗+替雷利珠单抗维持治疗8疗程。维持治疗持续至今，目前病情稳定。团队建议继续密切监测，并根据疗效动态调整治疗方案。患者全程积极配合，定期随访。