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Nature:克拉屈滨或可用于晚期肝癌的治疗?

2025-02-23 网络 网络 发表于威斯康星

晚期肝细胞癌(以下简称肝癌)的治疗,已从系统化疗逐渐过渡到靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗。但是分子分型仍然进展较小。不过,从科研上看,肝细胞癌的分子分型正从单一的病理学分类向多维度、整合基因组、转录组

晚期肝细胞癌(以下简称肝癌)的治疗,已从系统化疗逐渐过渡到靶向治疗免疫治疗以及联合治疗。但是分子分型仍然进展较小。不过,从科研上看,肝细胞癌的分子分型正从单一的病理学分类向多维度、整合基因组、转录组、表观遗传及免疫微环境的系统分析转变。

近期,英国癌症研究所Miryam Müller和Thomas G.Bird团队发表了一项重要研究成果。他们构建了多种由人类肝癌遗传因素驱动的免疫功能完整的肝癌小鼠模型。这些模型能够模拟人类肝癌的不同分子病理特征,包括克隆起源、组织病理学特征和转移模式。随后通过将这些小鼠模型的转录组数据与人类肝癌转录组数据进行对比,研究人员识别出了四个常见的人-鼠共通肝癌亚型(HuMo1-4型),并最终通过药物筛选发现了一种治疗毛细胞白血病的药物——克拉屈滨,可在特定小鼠肝癌亚型(尤其是HuMo1型)中表现出强效抗肿瘤作用。这项研究成果发表在近日的国际权威杂志Nature上。

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克拉屈滨是一种烷化剂,可在DNA链中引入交联,阻碍DNA复制和转录,从而诱导细胞凋亡。此外,克拉屈滨还可激活细胞应激通路,促进细胞周期阻滞和程序性死亡,这些作用共同限制了肿瘤细胞的增殖。

研究人员首先构建人类肝癌相关小鼠模型,并在成年小鼠肝细胞中引入类肝癌遗传驱动因子,然后再通过静脉注射载有Cre重组酶的病毒载体,将重组酶引入小鼠肝细胞,实现特定基因的重组。最终通过对多个肿瘤驱动基因和肿瘤抑制基因进行组合,研究人员成功构建了27种免疫功能完整的,且具有不同遗传特征的自发性肝癌小鼠模型。这些模型不仅再现了人类肝癌的不同分子病理特征,包括克隆起源、组织病理学特征和转移模式(主要是肺转移),还揭示了基因组合对肿瘤生长的不同影响(肿瘤的大小以及生存期均与突变的数量和类型密切相关)。

 

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小鼠模型建立

进一步,为了观察这些肝癌小鼠模型能否代表人类肝癌类型,研究人员将这些小鼠模型的转录组数据与人类肝癌转录组数据进行对比,并识别出了四个常见的人-鼠共通肝癌亚型(HuMo1-4型)。

 

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四个共享肿瘤亚型

这四个亚型在基因表达、免疫反应、组织学表现等方面都有所不同,其中HuMo1型,主要富集了一些与代谢和分化相关的通路,且具有明显免疫排斥特征,对免疫检查点抑制剂(ICI)反应较差。HuMo2型,主要富集了炎症相关信号通路,具有明显的免疫活跃特征。HuMo3和4型均为低分化且增殖性强的类型,其中HuMo4型还表现出了上皮-间质转化的特征。

接下来,研究人员想知道这四个亚型对标准治疗的反应。通过对比分析TCGA数据集,研究人员发现,HuMo1型对标准治疗的反应,对应了人类临床研究中一种常见且难治的肝癌亚型(表现为大多存在CTNNB1突变,β-catenin信号通路活跃,对TKI药物索拉非尼和仑伐替尼,以及ICI治疗效果差,该亚型小鼠整体生存获益差)。

 

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HuMo1型小鼠生存获益差

为了解决这一难治性肝癌亚型的治疗困境,研究团队开展了一系列探索新疗法的工作。他们利用基于前述小鼠模型构建的肝癌类器官(HCCOs)进行高通量药物筛选,从147种已获FDA批准的抗癌药物中,成功筛选出一种原本用于治疗毛细胞白血病的药物——克拉屈滨。

克拉屈滨通过有效干扰DNA合成过程,在HuMo1型小鼠模型中展现出强大的抗肿瘤活性。单独使用克拉屈滨便能显著延长HuMo1型小鼠的生存期,这一发现为该亚型肝癌的治疗提供了新的思路。进一步的研究显示,当克拉屈滨与靶向药物仑伐替尼联合应用时,其治疗效果更为显著,联合治疗组中小鼠的生存期显著延长,肿瘤几乎被完全清除,表明两药之间存在协同增效作用。

此外,研究人员还观察到,联合治疗不仅在抑制肿瘤细胞增殖方面取得了显著成效,同时还促进了肿瘤微环境的免疫活化,具体表现为肿瘤内CD3阳性T细胞浸润量的明显增加。这一免疫细胞的增加预示着机体抗肿瘤免疫反应得到了有效激活。

 

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克拉屈滨治疗效果

最后,研究还测试了克拉屈滨对其他集中肝癌亚型小鼠的治疗效果,结果发现,克拉屈滨单药或联合仑伐替尼能有效延长HuMo4型小鼠的生存期,但对HuMo2型(Kras突变)小鼠无效。

综上,该研究通过建立具有临床相关性的免疫功能肝癌小鼠模型,成功模拟了人类肝癌的不同亚型和分子特征,并成功找到一个针对特定肝癌亚型的抗肿瘤治疗药物。这一结果不仅为晚期肝癌治疗提供了一个新的方向,也为肝癌的个性化治疗和药物筛选提供了理论基础。

原始文献:

Müller M, May S, Hall H, Kendall TJ, McGarry L, Blukacz L, Nuciforo S, Georgakopoulou A, Jamieson T, Phinichkusolchit N, Dhayade S, Suzuki T, Huguet-Pradell J, Powley IR, Officer-Jones L, Pennie RL, Esteban-Fabró R, Gris-Oliver A, Pinyol R, Skalka GL, Leslie J, Hoare M, Sprangers J, Malviya G, Mackintosh A, Johnson E, McCain M, Halpin J, Kiourtis C, Nixon C, Clark G, Clark W, Shaw R, Hedley A, Drake TM, Tan EH, Neilson M, Murphy DJ, Lewis DY, Reeves HL, Le Quesne J, Mann DA, Carlin LM, Blyth K, Llovet JM, Heim MH, Sansom OJ, Miller CJ, Bird TG. Human-correlated genetic models identify precision therapy for liver cancer. Nature. 2025 Feb 19. doi: 10.1038/s41586-025-08585-z

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