Nat Cancer：重庆医科大学肖柳玲等揭示了Tc9细胞在体内激活肿瘤特异性CD4+ T细胞的机制！

宿主效应CD4⁺ T细胞作为肿瘤消退的关键介质出现，但它们是否能被适应性转移的CD8⁺ T细胞激活仍然未知。先前报道过继转移产生白细胞介素9 (IL-9)的细胞毒性CD8⁺ T (Tc9)细胞实现了对肿瘤生长的长期控制。

2025年4月3日，重庆医科大学肖柳玲、美国康奈尔医学院易庆共同通讯在Nature Cancer在线发表题为“Adoptively transferred tumor-specific IL-9-producing cytotoxic CD8⁺ T cells activate host CD4⁺ T cells to control tumors with antigen loss”的研究论文，该研究表明过继转移的肿瘤特异性产生IL-9的细胞毒性CD8⁺ T细胞激活宿主CD4⁺ T细胞以控制抗原丢失的肿瘤。

该研究证明了鼠肿瘤特异性Tc9细胞通过募集和激活宿主效应CD4⁺ T细胞来控制抗原缺失复发肿瘤的生长。Tc9细胞分泌IL-24，并将表达CCR7的常规2型树突细胞(cDC2细胞)募集到肿瘤引流淋巴结中，以引发宿主CD4⁺ T细胞对抗复发肿瘤。宿主CD4⁺ T细胞或cDC2缺陷削弱了Tc9细胞控制复发肿瘤生长的能力。此外，在人类癌症中，肿瘤内IL24表达与cDC2和CD4⁺ T细胞基因标记相关，并且它们的表达与更好的患者存活率相关。这项研究报告了体内激活肿瘤特异性CD4⁺ T细胞的机制。

近年来，依靠强效抗肿瘤T细胞靶向破坏癌细胞的癌症免疫疗法取得了前所未有的成功。作为癌症免疫疗法的主要形式，过继性T细胞疗法(ACT)在某些癌症患者中表现出持久的反应。然而，这种反应通常是短暂的，并且由于抗原丢失变异体(ALV)肿瘤的生长和较差的抗肿瘤免疫反应，肿瘤会复发。为了防止肿瘤复发，已经开发了几种策略，例如在ACT后激活宿主免疫。随着肿瘤的发展，宿主通过识别肿瘤而自发启动免疫反应。越来越多的证据表明，在包括黑色素瘤、乳腺癌和结肠癌在内的各种癌症中，宿主淋巴细胞浸润与预后改善之间存在正相关关系。然而，大多数肿瘤细胞免疫原性差，并且免疫抑制性肿瘤微环境(TME)阻碍了宿主免疫。因此，激活宿主免疫被认为是癌症免疫治疗的一个有吸引力的选择。

关于宿主免疫的激活，大多数研究集中在CD8⁺ T细胞上，但最近的研究表明，CD4⁺ T细胞也识别比以前更高百分比的新抗原，并引发有效的抗肿瘤能力。据报道，在对细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)治疗或疫苗治疗的反应中，宿主效应CD4⁺ T细胞可被诱导产生强烈的抗肿瘤效应。然而，过继转移的CD8⁺ T细胞是否可以通过诱导宿主CD4⁺ T细胞反应来根除肿瘤尚未被描述。

机理模式图（图源自Nature Cancer ）

除了传统的细胞毒性CD8⁺ T细胞(CTL/Tc1)之外，新兴的研究表明，初始CD8⁺ T细胞可以分化成各种亚群。分泌白细胞介素9 (IL-9)的细胞毒性T (Tc9)细胞是最近鉴定的CD8⁺ T细胞亚群，在体外由产生IL-9的辅助性T细胞(Th9)极化条件下的初始CD8⁺ T细胞产生，并已在各种小鼠和人类组织中检测到。

在这里，研究人员报道了肿瘤特异性Tc9细胞通过诱导针对ALV肿瘤的宿主CD4⁺ T细胞应答来抑制复发肿瘤的生长，这些肿瘤已经失去了主要肿瘤抗原的表达。机理研究表明，肿瘤浸润性Tc9细胞分泌高水平的IL-24，它吸引树突细胞(DCs)，特别是常规2型DCs (cDC2)，激活宿主效应CD4⁺ T细胞，并控制小鼠肿瘤模型中ALV肿瘤的生长。在人类黑色素瘤和乳腺癌中发现了IL24–CD C2–效应CD4⁺ T细胞轴，并观察到其基因标记的表达与癌症患者的生存率之间存在正相关。综上所述，该研究报告了Tc9细胞通过IL24-DC回路诱导宿主效应CD4⁺ T细胞应答，抑制TME含ALV肿瘤生长的机制。这表明激活宿主效应CD4⁺ T细胞可能是增强ACT对人类癌症的抗肿瘤效果的有前途的方法。

参考信息：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-00935-0