【Blood Adv】慢性GVHD发病率有下降趋势？

《Blood Advances》近日发表一项Fred Hutchinson癌症中心Carpenter教授等开展的单中心分析，中位随访7年，显示自2005年以来的15年间，对于需要系统性免疫抑制（IS）的恶性和非恶性疾病（NMD），NIH定义的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）发病率逐渐下降：两年发生率从2005-2007年的45%-52%下降到2008-2012年的40%，然后到2017年进一步下降到26%。在他们对3066例儿童和成人患者的研究中，校正已知的患者、供者和移植因素，包括用于GVHD预防的去除T细胞策略的进展，均无法完全解释当前cGVHD发病率的下降。

cGVHD的预防和治疗可以说是过去十年来造血细胞移植（HCT）领域最伟大的进步之一。NIH已将cGVHD诊断和临床试验标准标准化，从而推动了该领域从实验到临床的进展。尽管cGVHD的治疗取得了重大进展，包括4种美国FDA批准的用于类固醇难治性病例的治疗方法，但在不影响移植物抗白血病（GVL）效应的情况下预防中重度cGVHD仍是一个谨慎的目标。

上述研究证明离该领域追求的目标更近了一步：在不影响GVL或增加复发风险的情况下实现cGVHD的逐步下降。校正cGVHD病因相关因素，如受者年龄、种族、供者类型/干细胞来源、患者/供者性别、巨细胞病毒血清状态、疾病风险、预处理强度、全身照射和GVHD预防策略（如去除T细胞和移植后环磷酰胺），并不能完全解释观察到的cGVHD发病率下降，尽管后者与较低的cGVHD发病率相关。在儿童和成人人群中，以及在接受非恶性疾病移植的人群中，cGVHD的发病率都有所下降，甚至在接受基于甲氨蝶呤/钙调磷酸酶抑制剂的预防的患者中也是如此。

还需要通过多中心研究和大型登记组来审查各机构cGVHD的趋势，从而验证上述研究的结果。然而仍可以从该研究中学到两个重要的教训。首先，在cGVHD研究和报告中，应使用当代对照作为基准，而非历史对照。其次，尽管已做出了巨大的努力来提高对cGVHD生物学、风险因素和预防的理解，但仍未揭开所有谜团。尽管许多cGVHD的危险因素是众所周知的，可以很容易地识别和测量，但该研究也清楚地表明，还要做很多工作来识别以前未知的因素，这些因素可能还不容易测量或与cGVHD结局相关（见下图）。

微生物生态失调具有免疫调节作用，可增加免疫介导的HCT后并发症（如急性GVHD）、感染和移植相关死亡率的易感性。肠道微生物衍生的代谢物，包括短链脂肪酸、次级胆汁酸和芳烃受体配体，可影响肠道的免疫反应以及肠道上皮屏障的完整性。早期报告表明，HCT前和HCT后的微生物组特征可能影响随后发生cGVHD的风险。在整个移植过程中，影响微生物组成及其恢复的因素很多，其中许多因素不容易捕获或量化，包括HCT前的治疗方式、使用的预处理方案、感染、抗微生物药物接触、急性GVHD治疗、营养、生活方式和支持性护理等；这些因素也可能对cGVHD的风险和结局有非微生物相关的影响。或许改进抗菌药物管理、应用无氧方法、减少毒性治疗和移植方式以及鼓励肠内营养和HCT后体育锻炼都有系统的、附加的有益效果，特别是在具有多学科专业知识的专业移植中心实施时。可以想象，预防和治疗急性GVHD的新方法，特别是那些具有重叠作用机制的方法，可能对降低cGVHD的风险及其严重程度和结局产生额外的积极影响。供者选择的改进、移植物操作技术的进步、急性GVHD治疗结局的改善以及支持治疗方法的增强，至少在理论上可以部分解释cGVHD风险的下降，重要的是cGVHD相关死亡率的下降。

供者选择也影响HCT后的结局，包括cGVHD。与供者相关的因素，如HLA配型和年轻供者的实际年龄均与改善结局相关。其他供者相关因素，如供者来源的克隆性造血（CH）和供者生物学或细胞年龄，目前正在评估中。较长的供者白细胞端粒长度与HCT治疗重度再生障碍性贫血后生存率的提高和感染相关死亡的减少相关，但并未在急性白血病患者中得到验证，也没有迹象表明与GVHD风险相关。表观遗传时钟（Epigenetic clocks）是基于DNA甲基化的衰老生物标志物，目前在各个领域作为预测细胞年龄和与健康结局相关的新工具得以研究。早期的报告强调了细胞衰老在HCT结果中的潜在作用，与实际年龄相比，HCT后DNA甲基化年龄的加速与cGVHD的高风险和生存率降低相关，特别是对于NMD。综上所述，这些数据表明，供者的生物年龄和其他与年龄相关的因素（如CH）可能在未来的供者选择中发挥作用。此外，重新评估受者的实足年龄与生物学年龄对cGVHD风险的影响也有意义，特别是随着该领域继续扩大到包括老年受者。

总体而言，上述研究为预防cGVHD和改善预后方面取得的进展提供了一个令人耳目一新的提醒，强调了移植方法和支持性护理变化的累积和累加效应的重要性，也强调了加强GVL效果和降低复发风险的迫切需要，后者仍是恶性肿瘤HCT后治疗失败的主要原因。

参考文献

1.Jurdi NE, Pavletic SZ.A contemporary downtrend in chronic GVHD?Blood Adv . 2024 Nov 26;8(22):5875-5877. doi: 10.1182/bloodadvances.2024014586.

2. Carpenter P, Gooley T, Boiko J, et al. Decreasing chronic graft-versushost disease rates in all populations. Blood Adv. 2024:bloodadvances.2024012722.