Eur J Heart Fail：心力衰竭基因治疗的现状和前景

基因治疗是一种通过病毒或非病毒载体将治疗性外源基因导入目标细胞和组织，以补充或修复缺陷基因的策略。该概念最早由Friedmann和Roblin在20世纪70年代正式提出。经过近五十年的发展，基因治疗已经从理论走向现实，特别是在心血管疾病（CVD）的治疗中展现出巨大潜力。

基因治疗的核心策略与技术进展

基因治疗不仅限于通过编码蛋白质的cDNA添加基因，还包括精确的基因编辑和调控基因或蛋白表达的新策略。近年来，利用CRISPR-Cas9进行基因编辑，以及使用RNA治疗（如反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNAs）和微RNA（miRNAs））调控基因表达的技术日益成熟。此外，通过修饰的mRNA（modRNA）调控蛋白表达的方法，也已成为基因治疗领域的重要组成部分。

在基因递送方面，腺相关病毒（AAV）载体已经成为体内病毒基因治疗的黄金标准。同时，基于聚合物、脂质、肽或其他纳米或微米颗粒的非病毒载体也取得了显著进展，为非病毒递送提供了多样化的选择。这些递送技术的发展对基因治疗的成功至关重要，尤其是在靶向特定器官和组织时。

基因治疗在心血管疾病中的应用现状
虽然基因治疗在心血管领域展现出巨大的潜力，但临床成功目前主要集中在肝脏靶向治疗领域。例如，针对肝脏中与心力衰竭相关的危险因素基因的治疗，或者处理肝脏生成的蛋白质对心脏及其血管造成影响的疾病，已经取得了显著进展。相比之下，靶向心肌的基因治疗尚未获得同等程度的成功。其原因可能在于心肌组织递送的技术难点、靶标选择的复杂性，以及疾病模型与临床应用之间的差异。

尽管存在挑战，基因治疗仍在心血管疾病治疗中展现出独特的优势。通过精确的基因编辑工具（如CRISPR-Cas9）和RNA治疗，可以直接干预疾病的根本机制，而不仅仅是缓解症状。此外，基因治疗的副作用相对较少，为患者提供了更安全的治疗选择。

遗传性心脏病与非遗传性心力衰竭中的基因治疗
在遗传性心脏病方面，基因治疗为解决根本病因提供了可能。例如，腺相关病毒载体和CRISPR-Cas9技术已经成为解决单基因突变导致的心脏病的潜在工具。同时，RNA治疗和修饰的mRNA技术也为调控与心脏功能相关的基因提供了更多选择。在非遗传性心力衰竭方面，通过调控基因表达和蛋白合成来减少疾病风险的治疗策略也在迅速发展。然而，针对非遗传性心力衰竭的基因治疗仍然需要克服递送效率和长期效果的技术挑战。

安全性与临床试验设计的挑战
尽管基因治疗在理论上具有广阔前景，但其临床应用仍然面临一系列挑战。其中，安全性问题是首要考虑的因素，例如基因递送载体可能引发的免疫反应和潜在的基因插入突变。此外，临床试验的设计也面临技术难题，包括如何选择合适的靶标、如何评估治疗效果，以及如何确保长期疗效和安全性。这些问题对未来监管策略的制定提出了更高的要求。

总结
总体而言，基因治疗在心血管疾病治疗中具有开创性意义。无论是用于遗传性心脏病还是非遗传性心力衰竭，它都为解决以往无法干预的病因机制提供了新的手段。随着腺相关病毒载体和CRISPR-Cas9等技术的不断成熟，以及RNA治疗方法的推广，基因治疗不仅能够扩展现有的治疗选择，还能显著减少副作用。未来，随着递送技术和临床设计的进一步优化，基因治疗有望在心血管领域取得更广泛的应用，为患者带来更多益处。

参考文献：

Van Linthout S, Stellos K, Giacca M, Bertero E, Cannata A, Carrier L, Garcia-Pavia P, Ghigo A, González A, Haugaa KH, Imazio M, Lopes LR, Most P, Pollesello P, Schunkert H, Streckfuss-Bömeke K, Thum T, Tocchetti CG, Tschöpe C, van der Meer P, van Rooij E, Metra M, Rosano GMC, Heymans S. State of the art and perspectives of gene therapy in heart failure. A scientific statement of the Heart Failure Association of the ESC, the ESC Council on Cardiovascular Genomics and the ESC Working Group on Myocardial & Pericardial Diseases. Eur J Heart Fail. 2024 Nov 22. doi: 10.1002/ejhf.3516. Epub ahead of print. PMID: 39576264.