Translational Psychiatry：蛋白质组学与代谢组学联手探索抑郁症机制

随着心理健康问题的日益突出，对抑郁症等精神障碍的生物学机制研究变得尤为重要。近年来，多组学技术的发展为探索精神健康的分子基础提供了新的工具。本研究通过整合蛋白质组学和代谢组学数据，旨在揭示血浆蛋白质与抑郁症状及p因子（一种综合反映内化和外化问题的心理病理学指标）之间的关联，并进一步探索蛋白质与代谢物的相互作用对精神健康的影响。研究基于芬兰双生子队列FinnTwin12，通过对730名年轻成年人的血浆样本进行分析，结合从青春期到成年早期的多时间点、多评估者的心理健康数据，为精神健康的生物学机制提供了新的见解。

研究团队从FinnTwin12队列中选取了730名22岁的双生子，收集了他们的血浆样本，并通过液相色谱-质谱联用技术（LC-ESI-MS/MS）检测了439种血浆蛋白质的水平。同时，利用核磁共振光谱（NMR）技术对血浆中的代谢物进行了定量分析，重点关注了先前研究中与精神健康相关的三种代谢物：缬氨酸、亮氨酸和3-羟基丁酸酯。心理健康数据涵盖了从12岁到22岁的多个时间点，包括自我报告、父母、教师和同胞评估的抑郁症状及p因子评分。研究采用线性混合效应模型和广义混合效应模型，分析了蛋白质与心理健康指标之间的关联，并对显著关联的蛋白质进行了通路分析。此外，研究还探索了蛋白质与代谢物之间的交互作用对心理健康的影响，重点关注了那些在单变量分析中表现出强关联的蛋白质和代谢物组合。

图1：研究设计与分析流程

研究结果显示，47种血浆蛋白质与抑郁症状或p因子显著相关（FDR < 0.2），其中9种蛋白质同时与抑郁症状和p因子相关。这些蛋白质主要涉及免疫反应、细胞黏附和神经发育等生物学过程。例如，接触蛋白-1（CNTN1）与p因子和抑郁症状均呈负相关，而IgGFc结合蛋白（FCGBP）和补体C4-B（C4B）等免疫相关蛋白质也与心理健康指标显著相关。

通路分析进一步揭示了这些蛋白质富集于白细胞介素-6信号通路、胰岛素样生长因子（IGF）运输调控通路以及蛋白质翻译后修饰等与精神疾病密切相关的生物学途径。值得注意的是，研究发现接触蛋白-1和肥大/干细胞生长因子受体Kit（KIT）与缬氨酸在解释p因子变异性时存在显著的交互作用。具体而言，高水平的缬氨酸能够减弱这两种蛋白质对p因子的负面影响，提示代谢状态可能调节蛋白质对精神健康的作用。

图2：心理健康指标间的相关性网络与矩阵

本研究的发现为理解精神健康的生物学机制提供了新的视角。接触蛋白-1等蛋白质的关联不仅支持了其在神经发育和免疫调节中的重要作用，还提示这些分子可能作为潜在的精神健康生物标志物。此外，蛋白质与代谢物的交互作用揭示了代谢状态在精神健康中的调节作用，为未来开发针对代谢-蛋白质网络的干预策略提供了理论基础。然而，研究的横断面设计限制了因果关系的推断，未来需要通过纵向研究或孟德尔随机化等方法进一步验证这些发现。总体而言，这项研究通过多组学整合分析，为精神健康的分子机制研究开辟了新的方向，并为个性化治疗策略的开发提供了潜在的靶点。

原始出处：

Whipp AM, Drouard G, Rose RJ, Pulkkinen L, Kaprio J. Protein associations and protein-metabolite interactions with depressive symptoms and the p-factor. Translational Psychiatry. 2025;15:128. https://doi.org/10.1038/s41398-025-03362-y