【BCJ】利妥昔单抗时代滤泡性淋巴瘤POD24的发生率、风险因素和结局

FL的POD24

滤泡性淋巴瘤(FL)初始诊断后24个月内疾病进展(POD24)已成为强有力的预后指标，与较差的预后相关，可作为识别高危患者的有用工具，然而POD24是治疗后终点，因此无法用于指导一线治疗决策。在FL的标准治疗方案中引入CD20抗体利妥昔单抗已显著改善了患者的预后，包括总生存期(OS)及进展和组织学转化率。

丹麦学者基于利妥昔单抗时代诊断的丹麦基于人群的FL患者，评估了2839例FL患中POD24的真实数据，分为POD24阳性(POD24+)和POD24阴性(POD24-)患者，包括POD24发生率、风险因素和结局。

研究结果

POD24定义为治疗开始后24个月内原发难治性疾病、疾病进展、转化或复发。

该研究纳入2005年1月至2020年7月期间，通过丹麦国家病理登记组和丹麦淋巴瘤登记组经活检证实的1-3a级FL患者共2839例，其中POD24+患者553例（23%），POD24-患者1836例(77%)。中位随访6年。73%的患者接受了利妥昔单抗治疗，多为联合化疗。

POD24-组27%的患者接受了利妥昔单抗维持治疗，而POD24+组为12%。为排除维持治疗的影响，排除接受维持治疗的患者后进一步开展分析，发现POD24+组和POD24-组患者占比分别为28%和72%（排除接受维持治疗的患者前为23%和77%）。

POD24+组120例患者(22%)在前24个月内发生组织学转化，包括103例患者(19%)以组织学转化作为POD24事件；在剩余的433例POD24+患者中，69例(16%)在24个月后发生转化。而POD24-组172例(9%)患者在24个月后发生组织学转化。

正如上表所示，与POD24-患者相比，POD24+患者在诊断时表现出更多的不良风险特征，在以下多方面存在差异：FLIPI风险评分(p<0.001)、Ann Arbor分期(p<0.001)、LDH升高(p<0.001)、受累淋巴结数量(p<0.001)、骨髓受累(p<0.001)、结外病变(p<0.001)、β2微球蛋白(β2m)水平(p=0.027)和白细胞增多(p<0.001)。在POD24-和POD24+患者之间的单因素分析中，病因特异性危险比(HR)显示与侵袭性疾病相关的参数有显著差异，包括高FLIPI风险评分(HR=1.69, p<0.001)、≥60岁(HR=1.48，p<0.001)、Ann Arbor III-IV期(HR=1.39，p=0.005)、淋巴结受累(HR=1.20, p=0.036)、血红蛋白水平(HR=1.33, p=0.018)、IDH升高(HR=1.42, p<0.001)、淋巴结外疾病(HR=1.33, p<0.001)、2或更高的性能评分(HR=2.12, p < 0.001)和β2微球蛋白升高(HR=1.59, p<0.001)。

通过多因素分析，高FLIPI风险评分(HR=1.33, p=0.007)、60岁以上年龄(HR=1.71, p<0.001)、Ann Arbor III-IV期(HR=1.55, p=0.006)、LDH升高(HR=1.40, p=0.003)、体能状态≥2分(HR=1.75，p=0.008)和β2微球蛋白升高(HR 1.47, p<0.001)也对POD24风险保持显著影响。值得注意的是，3a级(HR=1.12, p=0.002)与POD24显著相关，但HR较低。令人惊讶的是，骨髓受累(HR=0.73, p=0.024)与POD24的风险呈显著负相关。

整个队列的10年生存率为81%，其中POD24-组为86%，而POD24+组仅为66%。从风险定义事件的OS来看，与POD24-组相比，POD24+组的预后较差(p<0.001)。然而由于预先定义的标准表明，POD24-对照组必须在治疗开始后的前24个月内存活，因此应该考虑引入永生时间偏倚的风险。根据这一标准，总共有135例患者排除在总队列之外；结果POD24-组的5年PFS为82%。

总结

作者分析了在利妥昔单抗时代诊断的丹麦FL患者的POD24事件的真实数据，研究期间POD24的发病率为23%，与近期其他研究普遍报道的20-30%的发病率一致。同样如先前研究所证明，POD24患者预后较差，POD24-组的10年OS为86%，而POD24+组为66%，因此需要密切监测POD24患者以改善预后。此外作者还评估了POD24的风险因素。

对于未来的风险分层，可能需要在FL诊断时进行临床验证的全面分子学分析，以确定患者可能的预后并决定适当的治疗。未来的预测工具必须依赖于分子生物标志物及临床和病理特征，且考虑到FL的临床和分子学分析均显示出相当大的异质性，临床结合病理和分子生物标志物在指导FL治疗策略方面可能最准确，但仍有待证明。

参考文献

Enemark, M.H., Hemmingsen, J.K., Andersen, M.D. et al. Progression of disease within 24 months (POD24) in follicular lymphoma in the rituximab era: incidence, clinicopathological risk factors, and outcome in a population-based Danish cohort. Blood Cancer J. 14, 167 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01150-3