Pancreatology：外周血单核细胞中ZFHX3甲基化可以作为胰腺癌检测的潜在生物标志物

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度恶性的消化系统癌症。它已成为癌症相关死亡的第四大原因，5年生存率不足11%，严重影响人们的健康。早期诊断率低是PDAC患者预后不良的主要原因。手术仍然是最佳的治疗选择。然而，约80%的患者在诊断时已经发展为局部晚期疾病，甚至远处转移，失去了根治性手术的机会。糖类抗原19-9（CA19-9）是PDAC中常用的肿瘤标志物，现有研究表明，CA19-9在PDAC中的敏感性约为80%，然而，CA19-9具有显著的肿瘤负荷依赖性，其表达水平在PDAC早期通常不会显著升高。在非肿瘤性疾病中也可以观察到CA19-9表达的增加，如胆道炎症和持续性糖尿病。因此，迫切需要开发新型生物标志物。DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，其变化也是致癌过程中的重要事件。液体活检的出现为PDAC的早期筛查和动态监测提供了有力的工具。目前，基于DNA甲基化的液体活检方法多种多样，其中大多数方法集中在循环肿瘤DNA（ctDNA）或游离DNA（cfDNA）。此外，在PDAC中，肿瘤缺乏足够血液供应，很难在早期从外周血中提取有效浓度的ctDNA。最近，几项研究表明，监测外周血单核细胞（PBMC）中的DNA甲基化有助于结直肠癌的早期诊断，然而，PBMCs中DNA甲基化在PDAC诊断中的作用尚不清楚。因此，本项研究旨在探究应用 MethylTarget 测定法来探讨PDAC中外周血单核细胞（PBMCs）中DNA甲基化的诊断效率，并与传统标志物 CA19-9 进行比较。

为此，研究人员使用850K BeadChips 检测 PBMC 的全基因组甲基化。对于选定的位点，使用 MethylTarget 测定法进行进一步验证，对于潜在的突变位点，研究人员利用支持向量建立组合预测模型。

研究结果显示：本研究共纳入167例PDAC患者和113例健康对照，分为3组。在模型的发现队列中，研究人员在癌症组和健康对照组之间发现了4625个差异甲基化位置 （DMP）。ZFHX3（0.16±0.04 vs.0.18±0.04，P = 0.001）、cg01904886 （0.84±0.05 vs. 0.81±0.04， P = 0.02）和 NUMBL（0.96±0.005 vs. 0.957±0.005， P = 0.04） 在训练队列中存在显著差异。研究人员使用差异更显著的位点ZFHX3进行进一步验证，并与CA19-9建立联合诊断组合。在验证队列中，ROC曲线表明ZFHX3的AUC值为0.75。组合模型的AUC值（AUC=0.92）高于单独使用CA19-9的AUC值（AUC=0.88）。在CA19-9水平正常的患者中，ZFHX3甲基化生物标志物仍保持良好的诊断效果（AUC=0.71）。

本项研究初步表明，ZFHX3甲基化结合CA19-9可以提高PDAC的检出率。特别是在CA19-9正常的患者中，ZFHX3甲基化可以保持稳定的诊断效果。

原始出处：

Yongzheng Li. et al. ZFHX3 methylation in peripheral blood monocytes as a potential biomarker for pancreatic cancer detection. Pancreatology. 2024.https://doi.org/10.1016/j.pan.2024.05.529