CMI：首都医科大学庞宇等团队合作发现结核分枝杆菌抑制T细胞向肺部感染部位的迁移

由结核分枝杆菌（Mtb）引起的结核病是全球健康问题，该问题因病原体延迟宿主T细胞免疫反应而变得更为复杂。T细胞向感染部位募集的延迟是Mtb生存的关键，使其能够发生持续、慢性感染。

2024年10月22日，首都医科大学庞宇、Yuan Jinfeng共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“Kynurenine-AhR reduces T-cell infiltration and induces a delayed T-cell immune response by suppressing the STAT1-CXCL9/CXCL10 axis in tuberculosis”的研究论文。该研究探索了Mtb对宿主色氨酸代谢的影响。Mtb上调炎性巨噬细胞中的吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1），增加犬尿氨酸（Kyn）的产生。

随后，Kyn激活芳烃受体（AhR），上调细胞因子信号转导3抑制因子，并抑制JAK-STAT1信号通路，导致趋化因子CXCL9和CXCL10的分泌减少，这些因子对T细胞募集到肺部至关重要。小鼠模型实验结果表明，AhR敲除显著增强了T细胞浸润和活性，破坏Mtb诱导的免疫抑制。相比之下，Kyn注射明显抑制了T细胞浸润和活性。该研究表明AhR和IDO1是结核病的潜在治疗靶点，为增强宿主对结核病的免疫反应和疫苗开发工作奠定了基础。

结核分枝杆菌（Mtb）是导致结核病的病原体，可以延迟T细胞向肺部的募集，延缓适应性免疫的发生。这种延迟是Mtb建立其主要生态位的关键策略，也可能是通过适应性免疫根除Mtb的关键。

Mtb感染期间，适应性免疫对于控制细菌复制至关重要。CD4⁺ T细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ），IFN-γ激活巨噬细胞并增强其杀菌能力。人类免疫缺陷病毒和结核病合并感染模型已经证实了CD4⁺ T细胞在控制结核病感染中的重要性。此外，CD8⁺ 效应T细胞（CTL）可以直接杀死受感染的细胞，达到消除细菌目的。在猕猴结核病模型中，CD8⁺ T细胞耗竭严重影响了对Mtb感染的早期治疗。为实现对Mtb的免疫治疗，不仅需要考虑T细胞的活化状态，还需要考虑其在感染部位的浸润率。肿瘤免疫疗法和过继性T细胞转移在抑制实体瘤生长方面效果较差，凸显了T细胞募集和浸润在宿主免疫反应中的重要性。

图1 Mtb通过激活IDO1-Kyn通路抑制T细胞浸润（摘自Cellular & Molecular Immunology ）

影响T细胞到达感染部位的因素多种多样，如抗原呈递的限制和调节性T细胞（Treg）群体的高度抑制性扩增，限制了效应T细胞的激活和增殖。结核病感染过程中，炎性巨噬细胞分泌的趋化因子也是影响T细胞浸润感染部位的重要因素。最初，在胎盘中确定了色氨酸代谢在诱导免疫耐受中的重要性。然而，越来越多的证据表明，肿瘤和病原体可以利用免疫耐受机制来逃避免疫监视，从而加剧疾病的病理生理学进展。代谢组学分析显示，Mtb感染诱导巨噬细胞中色氨酸代谢增加。

色氨酸代谢物犬尿氨酸（Kyn）是炎症和T细胞活性的负调节因子。Kyn通过促进T细胞凋亡和诱导Tregs表现出免疫抑制特性。研究表明，Kyn可以激活关键信号分子芳基烃受体（AhR），通过Treg-巨噬细胞抑制轴驱动T细胞功能障碍。已在CTL中以AhR依赖性方式证实了Kyn在诱导PD-1中的作用，但尚不清楚Kyn是否可以影响炎性巨噬细胞对T细胞的募集，从而影响结核病中的适应性免疫反应。该研究发现Mtb通过增加炎性巨噬细胞中吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）的表达来促进Kyn的产生，从而增加细胞内AhR的表达。AhR随后上调细胞因子信号转导抑制因子3（SOCS3）的表达，抑制JAK-STAT1通路的激活，导致趋化因子表达降低，从而抑制T细胞向肺部感染部位的迁移。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-024-01230-1