Cell子刊：南京大学魏嘉/李劼：基于糖工程的抗PD-1-iRGD肽偶联物通过T细胞结合增强抗肿瘤功效

尽管近年来免疫检查点抑制剂取得了重要突破，但客观有效率仍然有限。

2024年6月5日，南京大学魏嘉及李劼共同通讯在Cell Reports Medicine 在线发表题为“Glycoengineering-based anti-PD-1-iRGD peptide conjugate boosts antitumor efficacy through T cell engagement”的研究论文，该研究表明基于糖工程的抗PD-1-iRGD肽偶联物通过T细胞结合增强抗肿瘤功效。该研究通过糖工程方法合成程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)抗体-iRGD环肽偶联物(aPD-1-(iRGD)₂)。

除了增强组织渗透外，aPD-1-(iRGD)₂通过双靶向同时作用于肿瘤细胞和PD-1⁺ T细胞，从而介导肿瘤特异性T细胞的活化和增殖，对非特异性T细胞有轻微影响。在多个同基因小鼠模型中，aPD-1-(iRGD)₂可有效抑制肿瘤生长，并具有良好的生物安全性。此外，流式细胞术和单细胞RNA-seq结果显示，aPD-1-(iRGD)₂重塑了肿瘤微环境，并扩大了表达干细胞和记忆相关基因(包括Tcf7、Il7r、Lef1和Bach2)的“更好效应”CD8⁺肿瘤浸润T细胞群。

近年来，以免疫检查点抑制剂(ICIs)为代表的癌症免疫治疗为晚期癌症患者带来了显著的生存益处。尽管ICIs的适应症随着时间的推移而扩大，但在几种类型的实体肿瘤中，ORR仅为10%-30%，这促使研究人员开发具有更好抗肿瘤疗效的新型ICIs。双特异性T细胞接合物(bisspecific T cell engaggers，BiTEs)是一种新兴的免疫疗法，具有治疗癌症的潜力。由于其对T细胞和肿瘤细胞的亲和力，与天然抗体相比，BiTEs表现出接合效应，可以在较低剂量下介导有效的肿瘤控制。然而，传统的BiTEs含有一个或多个CD3结合域来实现T细胞接合，从而绕过T细胞受体(TCR)和肽-主要组织相容性复合体(pMHC)的相互作用，并可能诱导非选择性T细胞活化和严重的副作用。

内化RGD (iRGD, c(CRGDKGPDC))是一种很有前景的靶向给药工具，它通过与肿瘤血管上的αv整合素结合，促进药物外渗到肿瘤组织中随后，蛋白水解裂解暴露出一个CendR基序(CRGDK)，允许iRGD与肿瘤细胞和内皮细胞上的神经肽-1 (NRP-1)相互作用。这种相互作用激活了胞吞作用过程，促进了细胞深入肿瘤的有效渗透。因此，iRGD的多步骤机制，包括血管结合和蛋白水解激活，强调了其在改善治疗药物靶向递送实体肿瘤方面的潜力。iRGD已被应用于通过与整合素和神经肽-1 (NRP1)相互作用向肿瘤组织输送药物，包括化疗药物、单链单克隆抗体和纳米颗粒。理论上，iRGD的附着也可以促进aPD-1的肿瘤渗透。然而，原生双链单克隆抗体(mAb)的iRGD修饰尚未见报道。传统上，iRGD修饰是通过质粒转染和随后的真核或原核表达进行的。原核系统不能表达双链单克隆抗体，而真核系统难以构建完全转化的iRGD环状结构(经常观察到部分环化)。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine ）

该研究通过糖工程和生物正交反应制备程序性细胞死亡蛋白-1抗体-iRGD环肽偶联物(aPD-1-(iRGD)₂)。与BiTEs类似，aPD-1-(iRGD)₂与T细胞和肿瘤细胞结合，激活肿瘤特异性T细胞，促进肿瘤消除。在多种小鼠肿瘤模型中，全身给药aPD-1-(iRGD)₂可引发肿瘤微环境(TME)调节和令人印象深刻的肿瘤生长控制。此外，aPD-1-(iRGD)₂激活并扩增了表达干细胞和记忆相关基因(Tcf7、Il7r、Lef1和Bach2)的肿瘤浸润T细胞(TILs)亚群，这可能是通过肿瘤特异性T细胞与癌细胞结合而诱导的。综上所述，aPD-1-(iRGD)₂是一种很有前景的抗体偶联治疗药物，超越抗体-药物偶联治疗癌症。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101590