【大咖“彤”行】吴华香教授：RA治疗新进展-MTX预充针带来哪些获益?

作为风湿治疗领域的基石药物，甲氨蝶呤（MTX）历经五十多年的临床验证与创新突破，从传统口服制剂到预充剂型的引入，始终致力于为患者提供更卓越的治疗选择。值此之际，特别推出【大咖“彤”行：经典传承，共话风湿-MTX TIME】系列访谈，让我们共同聆听大咖之声，见证经典与创新的碰撞，共话风湿学科的美好未来！本期访谈特邀浙江大学医学院附属第二医院吴华香教授，聚焦MTX预充针的临床获益。

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革新给药方式，破解RA治疗未满足需求

Q1：类风湿性关节炎（RA）初治患者在急性期会有哪些具体表现，并伴随哪些临床需求？甲氨蝶呤预充针的出现，为初治RA患者带来哪些临床获益？

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吴华香教授：类风湿性关节炎（RA）初治患者在急性期主要表现为关节疼痛、肿胀和晨僵。关节疼痛多为对称性、持续性，常见于手指、手腕、脚趾和踝关节，活动时疼痛加剧；关节肿胀则表现为关节周围软组织炎症反应，外观肿大，触诊可发现皮肤温度升高和压痛；晨僵则表现为早晨起床时关节僵硬感明显，通常持续超过1小时¹。若不及时治疗，病情可能累及全身多个组织或器官。初治患者处于急性期时，对能够快速缓解关节肿痛的治疗方案有迫切需求。

甲氨蝶呤预充针的出现为初治RA患者带来了显著的临床获益。作为RA治疗的一线首选药物，MTX在早期干预中具有重要作用，理想情况下应在关节炎前期开始使用，以减少病程或严重程度，甚至完全预防RA的发展。MTX能够降低亚临床关节炎的炎症水平，改善症状、残疾及工作能力，且其疗效具有长期持久性，不仅对自身抗体阳性或确诊为RA的患者有效，对自身抗体阴性及尚未发展为RA的患者同样有益。

此外，MTX预充针通过皮下注射给药，起效迅速，患者对疗效感知明显。其血药浓度达峰时间仅需30分钟，显著快于口服给药，且皮下注射可绕过胃肠道，快速提高血药浓度，提高生物利用度。中国III期研究数据进一步证实，在治疗4、8、12周时，皮下注射MTX组起效更快，能更迅速控制高疾病活动度的RA患者病情。这些发现不仅重新评估了MTX不同给药方式的治疗效果，也提示部分患者疗效欠佳可能与给药方式差异有关²。

Q2：在当前RA治疗中，有哪些未被满足的临床需求？

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吴华香教授：在当前RA治疗中，仍存在诸多未被满足的临床需求，主要体现在达标率低和复发率高两方面。我国RA患者基数庞大，但治疗达标率低，达到低疾病活动度或临床缓解的患者比例不足30%，远低于澳大利亚和欧美国家。同时，RA患者复发率高，2019至2022年CERTAIN研究显示，临床缓解期患者复发率高达54.92%。主要原因包括：甲氨蝶呤使用不规范（如使用率低、剂量不足、疗程短），达标治疗理念未普及，疾病监测和慢病管理不足（如随访依从性差）。

此外，生物制剂虽在RA治疗中发挥重要作用，但无法解决高复发率问题，尤其在晚期RA患者中，减用生物制剂的效果往往不理想。

最后，难治性RA患者的治疗需求尤为迫切，这部分患者对传统治疗反应不佳，原因包括治疗失败、症状管理不佳以及活动性或进展性疾病体征的存在。因此，提高治疗规范化水平、加强患者管理和疾病监测、探索难治性RA的有效治疗方案，是当前RA治疗中亟待解决的关键问题。

突破未达标困境，优化RA个体化治疗

Q3：在当前类风湿性关节炎（RA）的治疗实践中，哪些患者未能达到理想的治疗效果？针对这些治疗未达标的患者，应采取怎样的策略或步骤来合理转换他们的治疗方案，以期获得更佳的治疗效果？

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吴华香教授：在类风湿关节炎（RA）治疗中，部分患者疗效不理想，被称为“未达标患者”，包括甲氨蝶呤（MTX）口服和生物制剂治疗无效者。研究显示，甲氨蝶呤单药治疗RA的疗效存在显著个体差异，超过三分之一的患者反应不佳，10%～37%因不良反应而停药。此外，部分接受生物制剂治疗患者也可能因耐药或其他原因导致效果欠佳³。

影响治疗效果的因素主要有三个方面：首先，RA治疗需要充分考虑个体化差异，因为不同患者对药物的反应不同。如果患者耐受性良好且未达到最大剂量，可适当增加甲氨蝶呤剂量。其次，治疗不达标是常见问题。RA的治疗目标是达到临床缓解或低疾病活动度，若未达标，关节炎症和肿痛可能持续存在。疾病活动度的评估对调整治疗方案至关重要，对于生物制剂治疗不达标的患者，联合使用传统改善病情抗风湿药（如甲氨蝶呤）可提高治疗效果。最后，耐受性问题也不容忽视。甲氨蝶呤口服吸收率约为70%，高剂量时吸收率可能降低，常引起胃肠道不适，而皮下注射可减少这些症状，提高耐受性。

Q4：甲氨蝶呤预充针于2024年8月5日在国内获批RA适应症，作为一种传统的DMARDs药物的创新剂型，您认为皮下注射与口服有何区别？

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吴华香教授：

甲氨蝶呤预充针在RA治疗中表现出显著优势。在缓解关节肿痛方面，它能在24小时内快速减轻症状，10/15mg剂量下皮下注射的生物利用度分别是口服的1.21倍和1.14倍⁴。与口服相比，皮下注射可在30分钟内迅速达到峰值浓度⁵，次日即可显著消退肿痛，发挥快速抗炎作用⁶。

在疗效提升方面，甲氨蝶呤预充针可显著提高ACR20应答率3倍以上⁷，6周内快速改善临床症状，达标率可达59%，12周时进一步提升至74%，有效延缓病情进展，防止关节损害⁸。

在安全性和耐受性方面，对于口服不应答或不耐受的患者，皮下注射后第1年和第2年的药物保留率分别高达83%和75%，这充分证明了该药物在长期疾病控制方面的稳定性和可靠性。

MTX联合生物制剂，提升RA治疗应答

Q5：甲氨蝶呤注射液与生物制剂联合应用时，其治疗效果如何，并且这种联合用药方案的安全性表现又怎样？

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吴华香教授：

在类风湿关节炎（RA）治疗中，生物制剂与甲氨蝶呤（MTX）的联合应用比单一疗法更具优势⁹。对于高疾病活动度的RA患者，早期联合使用生物制剂和MTX可显著降低初始疾病活动度，控制病情进展并减轻症状。在治疗RA的第一年，MTX的ACR20应答率（62.6%）高于阿达木单抗（54.4%），表明生物制剂联合MTX能进一步提高临床缓解率，改善治疗效果¹⁰。此外，联合治疗还可有效抑制RA引起的骨破坏进展¹¹。

在生物制剂治疗中，免疫原性问题可能降低疗效。MTX可通过剂量依赖性方式改善生物制剂的免疫原性，降低抗体生成率。例如，联合使用MTX可使阿达木单抗的抗体生成率降低68.4%，从而减少疾病复发风险¹²。

 小结 

类风湿关节炎（RA）治疗面临达标率低、复发率高等挑战。MTX预充针作为创新方案，在临床应用中展现出多重优势：

• 快速起效，24h消退关节肿痛；

• 3倍增效，6周快速达标；

• 安全耐受，长期疾病控制；

• 联用增效，提高治疗效率。

未来，其广泛应用有望为RA患者提供更精准高效的治疗，改善预后，推动RA治疗迈向新高度。

参考文献：

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2.姜楠, 田新平, 曾小峰. 提高规范诊疗水平 改善我国类风湿关节炎患者预后. 中华内科杂志. 2024;63(11):1049-1051.

3.代丽怡, 赵金霞. 甲氨蝶呤单药治疗类风湿关节炎的再认识 [J]. 中华医学杂志. 2022;102(37):2909-2913. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220224-00394.

4.Bianchi G, Caporali R, Todoerti M, et al. Methotrexate and Rheumatoid Arthritis: Current Evidence Regarding Subcutaneous Versus Oral Routes of Administration. Adv Ther. 2016 Mar;33(3):369-78.

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