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研究表明，iNKT细胞通过维持巨噬细胞表型，控制免疫因子分泌水平，缓解脓毒症

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脓毒症
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脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症，全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中约600万患者死亡。

亮点

1、脓毒症引发的巨噬细胞炎症反应由iNKT细胞介导。

2、iNKT细胞使M1/M2型巨噬细胞维持在正常比例，增强机体对病原微生物的抵御能力。

3、iNKT细胞通过影响巨噬细胞分泌IL-10，来调控其对脓毒症的炎症反应。

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合症，全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中约600万患者死亡。其中，败血症作为脓毒症生理发展过程中的一部分，更易导致患者感染性休克、多器官衰竭，死亡率占比30～50％。然而，目前仍未发现某种疗法能够有效拯救脓毒症患者的生命。 
恒定自然杀伤T（iNKT）细胞是CD1d限制性的先天类T细胞。已有研究表明，iNKT细胞在缓解脓毒症死亡率中起着关键作用。当iNKT细胞被激活并迁移到腹腔中后，它们能够与巨噬细胞接触，而巨噬细胞作为关键的免疫细胞，能够对脓毒症等急性损伤做出炎症反应，其凋亡率更是可以通过控制炎症因子的释放来调节炎症反应的强度和持续时间。
近期，一项题为invariant Natural Killer T Cells Modulate the Peritoneal Macrophage Response to Polymicrobial Sepsis的研究表明，在诱发脓毒症的条件下，iNKT细胞介导了巨噬细胞对于病原微生物的炎症反应，通过控制巨噬细胞的数量和表型来改善免疫因子的释放，从而增强机体对“入侵者”的抵御能力，使得巨噬细胞具有较强的“杀伤力”。

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为探究iNKT细胞与脓毒症的关系，研究人员利用盲肠结扎和穿刺（CLP）技术构建了脓毒症小鼠模型。在此基础上，他们选育了野生型（WT）小鼠和iNKT细胞缺陷型（KO）小鼠进行了研究。
通过对不同处理组小鼠的巨噬细胞进行检测，他们发现与健康小鼠相比，罹患脓毒症导致WT小鼠的腹膜巨噬细胞的凋亡数量上升近4倍，说明WT小鼠对于脓毒症产生了正常的炎症反应。而iNKT KO小鼠的腹膜巨噬细胞凋亡率竟然没有因为患病而增加，与WT小鼠相比，iNKT KO小鼠的腹膜巨噬细胞占比更高。这种出乎意料的现象启发了研究人员——脓毒症引发的炎症反应是通过iNKT细胞介导的，反之，iNKT细胞或许可以通过改变巨噬细胞来影响脓毒症的发展。

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WT小鼠和iNKT KO小鼠的巨噬细胞凋亡

那么，iNKT细胞会对巨噬细胞产生何种影响呢？
为解决这一疑问，他们进一步评估了脓毒症下腹膜巨噬细胞的表型。有趣的是，他们发现在WT小鼠体内，脓毒症不会影响巨噬细胞标记物CD86（M1巨噬细胞标志）、CD206（M2巨噬细胞标志）的表达；但在iNKT KO小鼠中，却能够引发CD86的显著降低和CD206的显著升高，使得巨噬细胞更多的从病原体呈递活性较强的M1型转化为免疫抑制的M2型，削弱巨噬细胞的“杀伤力”。

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WT小鼠和iNKT KO小鼠的腹膜巨噬细胞表型

由此研究人员初步得出结论——iNKT细胞通过介导巨噬细胞数量和表型变化，缓解脓毒症的病理过程。
一方面，iNKT细胞的存在使得巨噬细胞对脓毒症产生正常的凋亡反应，由此控制体内炎症因子水平，进而“把控”整个免疫过程；另一方面，iNKT细胞使得巨噬细胞维持在正常的M1/M2表型比例，增强机体对外来病原微生物的抵御能力，具有较强的“杀菌性”。
为进一步证实上述结论，研究人员对巨噬细胞的杀菌能力进行了检测。令人意外的是， iNKT细胞的缺乏不影响巨噬细胞的杀菌能力——在脓毒症的情况下，WT小鼠和iNKT KO小鼠的腹膜巨噬细胞杀菌活性都有所提高。

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巨噬细胞杀菌活性测定

众所周知，巨噬细胞的杀菌能力主要是由其分泌的免疫因子介导的。那么，iNKT细胞是否会对免疫因子水平产生影响呢？
为更好的回答这一问题，研究人员对IL-6（促炎细胞因子）、TNF-α（促炎细胞因子）、IL-10（抗炎细胞因子）进行了仔细的检测。令人惊喜的是，他们发现在脓毒症下，WT小鼠腹膜巨噬细胞产生的免疫因子IL-6、TNF-α有所减少， IL-10含量显著增加，说明巨噬细胞正在致力于抑制炎症的深入发展；而在iNKT KO小鼠体内，脓毒症下IL-10含量却没有显著变化，巨噬细胞的抗炎能力消失。

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巨噬细胞因子含量

总的来说，这项研究发现iNKT细胞能够通过调节巨噬细胞的数量和表型，来增强其对脓毒症的炎症反应，起到强烈的杀菌效果。相信在不久的将来，随着临床上的应用，iNKT细胞疗法必将为脓毒症患者带来曙光。

 

来源：

微信公众号: 基因启明

参考文献：

Heffernan DS, Chun TT, Monaghan SF, Chung CS, Ayala A. invariant Natural Killer T Cells Modulate the Peritoneal Macrophage Response to Polymicrobial Sepsis. J Surg Res. 2024 Jun 1;300:211-220. doi: 10.1016/j.jss.2024.03.037. Epub ahead of print. PMID: 38824851.

 

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