【论肿道麻】Nature Immnunology：脓毒症的病理生理与精准药物免疫治疗

无论在低收入还是高收入国家，脓毒症的发病率和死亡率都非常高。在20世纪，抗生素的应用显著改善了脓毒症患者的生存率，但要取得进一步的进展仍是一个挑战。从20世纪90年代到21世纪初，主要旨在抑制免疫反应的败血症免疫治疗试验在很大程度上失败了，部分原因是潜在免疫失衡中未解决的患者异质性。2024年1月，研究人员在《Nature Immunology》上发表了一篇题为《The pathophysiology of sepsis and precision-medicine-based immunotherapy》的研究，文章提到过去十年间，组学和系统医学发展迅速，为更详细地描述脓毒症免疫表型提供了更大的数据空间，从而有望打破免疫治疗的应用阻碍。患者分层为精确医学方法开辟了新的途径，这些方法旨在根据定义特定免疫内型的精确生物标志物和分子机制，对败血症进行免疫治疗。这种方法有可能使免疫疗法成为未来治疗败血症的成功支柱。

2016年发布的脓毒症与感染性休克定义的国际共识（Sepsis-3）将脓毒症定义为宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。脓毒症的死亡率为10% 到 20%。感染性休克是脓毒症的一种亚型，其特征是严重的循环异常（需经缩血管药物维持平均动脉压≥65mmHg，且血清乳酸水平>2mmol/L），其死亡风险较高（40% 到 50%）。1992年和2001年的旧版脓毒症定义是指感染诱发的全身性炎症反应综合征，以及从脓毒症到感染性休克再到严重脓毒症，而Sepsis-3的定义是严格按照临床严重程度，较1992年和2001年的定义有所改进。脓毒症是一种高度异质性的临床综合征，其影响范围广泛，患者常有多种合并症；而由于其病因和致病病原体种类不同，也具有不同的发病机制和病理生理学特征。再加上脓毒症有时也与非感染性炎症状态共存，因此，探索其临床、病理和分子的共同特征仍是一个挑战。

目前，脓毒症的流行病学研究对象主要包括高收入国家医院收治的成年人。第一份全球脓毒症发病率和死亡率报告发表于2020年，该报告表明，全世界约有4890万例脓毒症发病和1100万例脓毒症相关的死亡，该死亡率是近期一项系统综述和荟萃分析所估计的2倍。1990至2017年间，年龄标准化的脓毒症发病率下降了37%，降至677 / 10万人，脓毒症相关死亡率下降了53%，降至148 / 10万人。这可能是全民意识的提高和教育的加强，以及脓毒症国际诊治指南的广泛传播所致。然而，不同国家和地区的脓毒症负担差异明显：撒哈拉以南的非洲、东南亚和大洋洲的负担最高，因此有必要强调在这些地区实施改进战略的必要性。

越来越多的文献表明，脓毒症的存活者仍有长期的不良临床预后，包括认知障碍、应激障碍、抑郁，甚至痴呆的风险增加，以及心血管事件、因急性肾衰竭再入院、反复感染、脓毒症和既往健康状况无法解释的晚期死亡率增加等。在这篇综述中，我们总结了有关脓毒症病理生理学的最新研究，以及这些研究如何通过个性化免疫治疗开发新的治疗方法。我们认为，脓毒症是一种异质性临床疾病，其中免疫失调的特性在个体之间存在差异。最后，我们提出了脓毒症免疫治疗的精准医疗方案，即根据患者的需要定制免疫治疗类型。

脓毒症的病理生理学特征

导致脓毒症的病原微生物种类繁多，在ICU收治的脓毒症患者中，约有三分之二可以明确致病微生物，肺部和腹部是最常见的感染部位。目前对脓毒症的定义中，“宿主对感染的反应失调”是作为危及生命的器官功能障碍的驱动因素。尽管感染初期的宿主反应有助于清除入侵的病原体，但其在脓毒症病情进展过程中的反应失调则有害于宿主，如过度的炎症反应会引起附属脏器损伤，而严重的免疫抑制反应可能会导致继发性感染的风险增加（图1）。此外，对脓毒症免疫反应的研究几乎完全基于患者入院后的数据；而对患者入院前后发生的相关宿主反应特征的数据较为罕见。

图1. 脓毒症的免疫反应

脓毒症中的炎症反应主要由补体和凝血系统、白细胞、内皮细胞和免疫细胞释放的细胞因子（包括趋化因子和干扰素）介导。炎性因子如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-1β（IL-1β）的无限制激活在组织损伤中起主要作用，活化的中性粒细胞通过释放活性氧、蛋白酶和包含蛋白酶、组蛋白和DNA的纤维网络组成的中性粒细胞胞外陷阱进一步加重组织损伤。补体系统的激活与C3a和C5a的释放有关，C3a和C5a是强大的促炎分子，可招募和激活免疫细胞和血小板，增加血管通透性，刺激白细胞粘附和移动。脓毒症患者凝血系统失调的特征是促凝活性失控，同时内源性抗凝机制（即抗凝血酶、组织因子途径抑制剂和蛋白C系统）受损，后者发生的主要原因是炎症诱导血管内皮表面的多糖-蛋白质复合物损伤。

在正常的免疫反应中，抗炎机制的启动可以调节炎症以防组织损伤，而在脓毒症中，抗炎反应可能会过于强烈或作用过于持久，从而引起严重的免疫抑制。免疫细胞的功能是由它们的能量状态控制的。在静息状态下，免疫细胞主要利用三羧酸循环和氧化磷酸化（OXPHOS）。当免疫细胞被病原体激活时，糖酵解（葡萄糖分解为丙酮酸和乳酸）被强烈激活以产生能量，而三羧酸循环则用于合成脂质。与OXPHOS相比，糖酵解产生ATP的效率较低，但速度要快得多。脓毒症患者的外周血单核细胞表现出普遍的代谢缺陷，如ATP和NAD⁺含量降低、乳酸生成减少和耗氧量减少，这种情况被称为“免疫代谢瘫痪”。

此外，脓毒症相关的免疫抑制特征表现为：抗炎细胞因子含量的升高；CD4+和CD8+ T细胞、B细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞的衰竭和凋亡；T细胞的耗竭；抗原提呈细胞在受到刺激后产生促炎细胞因子的能力降低；PD-1的表达增加；HLA-DR的表达减少等。

脓毒症中单核细胞的重编程主要是由表观遗传学的改变所介导，包括转录因子表达、结合动力学、组蛋白修饰和DNA甲基化。表观遗传改变也与一些脓毒症患者的长期免疫抑制状态有关，调节性T细胞和髓系来源的抑制细胞数量的相对增加进一步促进了免疫抑制。单细胞测序发现脓毒症患者的CD14+单核细胞（定义为MS1细胞）最可能是单核髓系来源的抑制细胞。近年来，在脓毒症相关免疫抑制的背景下，检查点调节因子受到了广泛关注，特别是PD-1和PD-L1。T细胞、单核细胞和粒细胞上PD-1表达时间的延长和表达量的增加，以及抗原提呈细胞上PD-L1表达的增加被认为是免疫抑制的标志。脓毒症患者对继发性机会感染的易感性增加和休眠病毒的再激活，与细胞效应功能的损伤有关。失调的免疫反应可产生严重的后果，包括诱导凝血功能障碍：高达三分之一的脓毒症患者经历弥散性血管内凝血（DIC），其特征是血小板计数降低、纤维蛋白降解产物或可溶性纤维蛋白水平升高、凝血时间延长、内源性抗凝物（如抗凝血酶和蛋白C）含量减少。严重的DIC可导致血栓形成和出血，从而增加了患者的死亡风险。

严重的器官功能障碍是免疫反应失调的另一个重要后果。脓毒症引起的器官衰竭除了影响中枢神经系统、肾脏系统、血液系统和肝脏系统外，通常还影响呼吸系统和心血管系统。不同器官功能障碍表型的识别对脓毒症的重新定义及其对器官的影响至关重要。脓毒症引起的呼吸衰竭通常为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），具体表现为急性弥漫性肺泡上皮损伤、非心源性肺水肿、血氧水平降低，且常需要机械通气。此外，包括中性粒细胞和单核细胞在内的炎性细胞在肺泡和肺微血管中积聚。与脓毒症相似，ARDS是一种复杂多变的临床综合征，根据其临床和生物学特征可分为不同的表型。脓毒症的心血管功能障碍，以心肌功能障碍和相对（由血管舒张引起）和绝对（由血管通透性增加引起）低血容量为特征，主要是由钙稳态、线粒体功能障碍、细胞凋亡、心脏抑制介质和一氧化氮的改变所引发。脓毒症相关的急性肾损伤（AKI）也由多种病理生理过程导致，包括炎症级联反应及其诱发的补体激活、线粒体功能障碍、代谢重编程、低血压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统失调、微循环功能障碍，和肾毒性药物的使用等。

器官功能障碍的发生可能是感染或宿主对感染的反应直接导致的结果，也可能是由脓毒症或脓毒症治疗的不良并发症所驱动的间接结果。总之，它们代表了独立的临床表型。更好地理解潜在的分子途径和识别这些不同的临床表型将有利于未来在临床试验中不断改进分层队列，从而有望在脓毒症的不同亚组患者中挖掘出新的有效的治疗靶点。

目前的诊断、治疗和过去的失败经验

目前Sepsis-3对脓毒症的定义反映在序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）的增加上，SOFA评分是一种与死亡率相关的器官功能障碍的有效衡量标准。这取代了之前的Sepsis-2标准，Sepsis-2标准基于可疑或明确感染的患者的全身性炎症反应综合征（SIRS）。大量研究表明，大约80-90%的脓毒症患者同时符合Sepsis-2和Sepsis-3标准。然而，有部分研究显示新旧脓毒症标准之间的一致性较差，二者诊断的重叠范围在50%至60%之间。这些差异突出了一个重要特征：一些基于Sepsis-2标准确诊的脓毒症患者虽不符Sepsis-3的标准，但仍可能有较差的临床预后。将生物标志物与Sepsis-3标准结合已被建议作为一种提高诊断准确性的重要策略。潜在的生物标志物包括有乳酸、presepin（一种可溶性CD14亚型）、动脉血pH和可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体（suPAR）。

脓毒症的治疗

在过去100年间，尽管脓毒症的准确定义一直存在挑战，但其治疗和预后已有显著改善。这可以直接归因于感染治疗方面的几项革命性进展。抗生素的发现首次使治疗感染的病因成为可能，微生物学工具（例如先进的培养方法以及分子和免疫学检测）大大改进了病原体鉴定，有助于更具针对性地使用抗菌药物，从而直接杀死致病微生物或抑制其复制。此外，现代重症监护医学的发展为器官功能的保护提供了有效支持。但尽管如此，仍有部分高风险人群（如年龄较大或已有器官功能障碍或充血性心力衰竭）预后不佳，死亡风险高；即使经过治疗后存活，许多患者出院时也会留下后遗症，包括躯体、精神或认知功能障碍，这可能会极大地影响他们的生活质量。

目前的脓毒症治疗主要基于两个方面：早期适当的抗菌治疗和器官功能支持，这种治疗原则在过去的一个世纪中大大降低了脓毒症的死亡率。可惜的是，近10年来，脓毒症治疗的死亡率未有进一步降低。据悉，脓毒症相关的高死亡率主要是由于缺乏能够支持和逆转宿主免疫失调的治疗方法。因此，使用免疫治疗靶向失调的宿主反应有可能成为脓毒症治疗的第三大支柱。

然而，在大多数研究脓毒症免疫治疗的临床试验中，受试对象的招募方法常常是“一刀切”的。在部分研究中，免疫治疗无法取得临床获益的最重要的潜在原因可能是统计能力不足，并且缺乏对脓毒症患者的分类，从而忽略了宿主反应的广泛性：一些患者的特点是严重的炎症反应，可以从抗炎治疗中获益，但另一些患者发生了免疫抑制，应该用免疫激活治疗（图2）。目前，尚无法确认是否存在其他具有更复杂的免疫反应差异的脓毒症亚型。生物标记物可能有助于筛选最合适的患者以进行特定的免疫治疗。淋巴细胞绝对计数和单核细胞HLA-DR的表达已被用来挑选合适的患者，并进一步接受重组糖基化人IL-7、重组干扰素-γ (rIFNγ)、重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或抗PD-1抗体等治疗。

图2. 脓毒症的免疫表型

最近一项临床试验首次报道了基于精准药物的免疫治疗在脓毒症中获益的证据。根据血清铁蛋白浓度和外周血CD14+单核细胞HLA-DR的表达，符合Sepsis-3标准的脓毒症患者被分为三种亚组：巨噬细胞活化综合征组（MALS，高血清铁蛋白，约占受试者的10%）；脓毒症引发的免疫瘫痪组（CD14+单核细胞HLA-DR的受体表达低，约占受试者的30%）；还有一种这两个条件都不满足的中间状态组。接受IL-1Ra治疗的MALS组受试者中，约43%的SOFA评分下降，相比之下，安慰剂治疗的受试者中仅有10%的患者SOFA评分下降。免疫瘫痪组中由于缺乏足够的患者接受治疗，尚无法得出相关结论。

对COVID-19患者免疫治疗的研究为在严重急性感染（如脓毒症）中采用基于精准药物的免疫治疗提供了一个强有力的论据。地塞米松和抗Il -6治疗仅在疾病更严重和炎症加重的患者亚组中有效，这类患者常由C反应蛋白浓度确定。SAVE和SAVE- more临床试验中，对需要氧疗的COVID-19肺炎患者中筛选了可溶性尿激酶纤溶酶原激活剂受体（suPAR，早期IL-1激活的生物标志物）血浓度大于或等于6 ng/ml的患者，进而随机接受安慰剂或重组IL-1Ra 治疗。结果显示，在治疗28天后，重组IL-1Ra治疗组中预后更差情况仅为安慰剂组的0.36倍（95%置信区间0.26-0.50；p < 0.0001），该结果推动欧洲药品管理局和美国食品和药物管理局批准其作为治疗COVID-19的药物。在COVID-19大流行期间基于精准药物的免疫治疗方法中吸取的经验，应进一步应用于一般脓毒症的治疗。

脓毒症的精准医疗和个性化治疗

脓毒症的广泛异质性可能是免疫治疗疗效不明的一个原因，包括致病病原体（如革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌、病毒或真菌）、起病器官（如肺、尿路或腹腔）和免疫特征（从过度炎症到免疫瘫痪）。因此，期待某一种药物可以在整个脓毒症的疾病范围内对抗混乱的免疫反应是不现实的。对某位患者有效的药物反而可能会加重其他患者的病情，例如，免疫瘫痪患者使用免疫抑制药物，或过度炎症患者使用免疫激活药物。

目前的Sepsis-3定义将脓毒症与无器官功能障碍的感染区分开来，但仍没有包含该综合征的异质性和潜在的病理生理学特性，阻碍了分子靶向药物的开发和应用。脓毒症患者不仅表现出过度炎症或免疫瘫痪，还可能发生不同分子变化的同种免疫亚型。例如，在某些个体中，IL-1或IL-6通路的过度激活可能介导过度炎症的发生，但在其他个体中，过度炎症可能由补体系统的过度激活介导。因此，有研究表明，依据脓毒症患者的分子和/或临床表型，将其分类为具有相似病理生理学特征的亚组，有助于提高针对特定免疫调节机制的治疗效果。

精准医疗是一种疾病治疗方法，其根据临床和生物学标准及生物标志物（包括免疫、检验、影像和组学的检测）对患者进行分类，以便制定更精确的预防、诊断和治疗策略，从而实现个性化医疗和健康档案。新的统计分析方法，包括机器学习和人工智能算法，是实现这一目标的重要工具。精准医疗在提高脓毒症免疫治疗的疗效方面具有巨大的潜力。然而，尽管已经越来越多的人认识到疾病分类和精准医疗能提高脓毒症的免疫治疗效果，但问题在于确定脓毒症患者的亚群和检测个体的疾病动态变化，并顺利将患者与最合适的免疫治疗方案相匹配。

结合患者的临床表型（根据临床特征区分脓毒症患者，例如肺炎脓毒症、尿脓毒症或脑膜炎，或基于SOFA评分评估严重程度）与免疫表型（基于不同的分子亚型）有望实现脓毒症的精准医疗。临床表型应进一步由培养阳性或培养阴性来确定。由念珠菌或侵袭性肺曲霉菌引起的真菌性脓毒症不同于伴有心内膜炎的金黄色葡萄球菌感染、革兰氏阴性脓毒症和病毒性脓毒症。导致严重感染的潜在宿主生物学特征，以及对抗菌治疗的预期效果，是决定给予何种免疫调节药物以及何时给予的重要考虑因素。免疫表型可以包括转录、表观遗传或代谢方面的特征，它们与脓毒症的发病机制有关。为了制定个性化治疗方案，研究者需要明确每种免疫表型的发生机制。即使两名脓毒症患者表现出相同的免疫表型，也可能是不同机制产生的结果，例如不同细胞类型发生的不同驱动通路和基因突变。对不同免疫表型的多组学研究可以阐明差异化的发生机制，例如，在同种免疫表型的脓毒症患者中，骨髓干细胞的DNA甲基化是如何影响病情变化的。同样，在一些患者中，免疫瘫痪可以通过髓细胞功能缺陷的免疫表型来确定（基于HLA-DR的表达可尝试rINFγ治疗），而在另一些患者中，可以通过淋巴细胞凋亡的表型来确定（淋巴细胞减少可考虑rIL-7治疗）。

通过免疫检测来确定脓毒症患者过度炎症或免疫瘫痪的特征有望鉴别脓毒症的不同免疫表型。这些表型对治疗的反应往往不同，可以用“高炎性”或“低炎性”来区分。已经有研究提出了几种循环生物标志物来识别脓毒症中的高炎症表型（称为MALS），包括CRP、铁蛋白、IL-6和suPAR。另一方面，淋巴细胞减少、细胞因子生成能力减弱和单核细胞HLA-DR低表达的患者被认为具有脓毒症的免疫瘫痪表型。目前对这些表型的特异性疗法，主要是针对MALS的抗IL-1治疗（rIL-1Ra/anakinra），以及针对免疫瘫痪的rIFNγ、IL-12、GM-CDF、rIL-7治疗和检查点抑制剂。使用这种分层和治疗方法的一些相对较小的2期随机试验最近已经完成，其他临床试验正在进行当中。

多组学技术的引入为脓毒症的临床和转化研究开辟了新的道路。目前，最常用的方法是循环免疫细胞的转录组学研究，该方法已经确定了社区获得性肺炎和脓毒症患者的特征谱（SRS1和SRS2）。SRS1亚型与免疫抑制及更高的死亡率相关。一项大型流行病学研究提出了四种脓毒症转录组表型，即Mars1-Mars4。在不同的队列中，Mars1亚型与免疫缺陷和较高的死亡率相关，而Mars3亚型中几乎不发生免疫失调，死亡风险相对较低。另一项基于全血转录组的研究提出了三种脓毒症表型：“炎性”（高炎症和高死亡率），“适应性”（高适应性免疫激活和低死亡率）和“凝血病”（血小板脱颗粒和凝血功能障碍，主要为死亡率较高的老年人）。最近的一项研究提出了五种脓毒症表型，分别称为“嗜中性粒细胞抑制性”（与中性粒细胞活化和免疫抑制相关）、“炎性”（促炎反应增加）、“先天宿主防御”（白介素信号转导）、“干扰素”（IFNα、IFNβ和IFNγ增加）和“适应性”（适应性免疫增强）。

总的来说，尽管有明确的证据表明多组学数据（如全血转录组）可以定义脓毒症表型，但这些发现在临床应用的有效性仍需进一步验证，以解释不同研究结果的异质性，从而识别出脓毒症表型的共识模型。这样的共识模型不仅可以更好地从生物学和功能上解释脓毒症，还有助于改变患者的诊断和治疗选择。

尽管多组学在脓毒症研究中的应用已有十多年，但仍然难以从这些研究中为患者带来临床受益。其中主要的障碍仍然是研究难以落实到临床实践。首先，基于组学的诊断方法通常较为复杂，难以在常规临床环境中实施，尤其是对于脓毒症等严重的急性疾病。其次，临床使用的表型和基于研究的表型之间的重叠程度尚不清楚，这使得后者难以整合到既定的临床指南中。再次，在临床环境中，通常缺乏时间和资源来应对新概念的复杂性和研究需求，而这恰恰是精准医疗（包括多组学数据）所需要的。最后，这种方法往往会造成更高的诊疗费用，而这些费用往往难以在现有医疗保健系统的经济范围内支付。

为了克服这些障碍，我们提出了一个将数据驱动的表型引入临床实践的迭代过程（图3）：扩展当前的临床表型（主要由临床数据、影像和实验室检验定义），纳入微生物检测结果和免疫表型，这些免疫表型的确定基于相对简单的实验室方法（包括但不限于免疫学生物标志物测定、微生物病因学分子诊断、流式细胞术）所检测的免疫指标。动态监测这些指标，以评估疾病过程中的变化。纳入脓毒症所有临床试验中的免疫学分析（例如生物标志物和细胞因子分析以及免疫细胞群的流式细胞术分析），并将其与基于组学（例如蛋白质组学、转录组学、代谢组学）得出的表型数据结合。实行临床试验验证，使用新定义的表型对患者进行分类，并结合新的治疗方案或预后预测。一旦表型得到验证，就利用临床实践中容易进行的检测来实现最可行的表型。在多组学的探索阶段之后，定义表型的生物标志谱可以进一步简化（例如，仅检测定义表型所需的几个指标）。最后，将脓毒症精准医疗的成功概念验证推广到不同的环境，包括将相关知识普及到发展中国家。

图3. 脓毒症免疫治疗的阶梯化理念

这种方法为未来几年脓毒症免疫治疗的研究和发展提供了清晰的蓝图，但在临床层面上，由于脓毒症的复杂病理生理和疾病在多个层面（病原体类型、器官受累、免疫状态和疾病的动态变化）的异质性较大，它仍然是一个充满挑战的过程。脓毒症免疫治疗的成功应遵循精准医疗的概念和原则，不仅需要长期的资源，还需要建立国际标准化和迭代网络。这对进一步产生有价值的观点十分重要，并且兼顾了多组学研究和临床实践。最近的组学研究鉴定出了脓毒症免疫治疗的新靶点，但它们仍需在临床试验和临床实践中进一步验证。

总结和展望

无论是在中低收入国家还是在高收入国家，脓毒症都是卫生保健领域的一项重大挑战，是对社会造成最大负担的疾病之一。在过去的几十年里，人们对脓毒症病理生理学的异质性进行了深入探索，这种异质性由多种致病微生物与高度调节的免疫反应相互作用造成的。基于免疫的病理生理学紊乱严重影响了脓毒症的预后，其在人与人之间和疾病进程中有所不同，包括从过度炎症状态到有缺陷的免疫瘫痪状态。这也是20世纪90年代和21世纪初的“一刀切”免疫疗法失败的主要原因之一。

在过去的十年中，新技术的发展在脓毒症的研究中得到了应用，基于组学的方法在免疫表型的鉴定中发挥了重要作用。这为脓毒症免疫治疗的精确医疗打开了大门。然而，许多挑战依然存在。因此，应当尽力弥合研究技术与临床实践的冲突：探索务实的方法，将基于组学的尖端技术转化为即用型诊断。系统医学应旨在为所有患者的未来临床实践提供切实可行的方案，而不仅仅局限于高度专业化的学术中心。只有这样才有机会使免疫治疗发展为未来几代人治疗脓毒症的成功支柱。

述评

这篇《Nature Immunology》杂志上的综述文章为我们提供了一个全面深入的视角，审视了败血症的病理生理学和免疫治疗的挑战。文章的核心观点是强调了精准医疗在个性化治疗败血症方面的潜力和重要性。作者们通过回顾最新的临床定义和流行病学数据，揭示了败血症的临床异质性，并讨论了这种异质性如何影响传统的“一刀切”治疗方法的有效性。

文章中特别引人注目的是，作者们提出了基于组学技术和系统医学的精准医疗方法，这些方法通过识别特定的免疫内型和生物标记物，为个性化治疗提供了新的策略。这种方法有望打破以往治疗的局限，实现针对不同患者群体的定制化治疗方案。尽管精准医疗在理论和技术上具有巨大潜力，但文章也指出了实施过程中的挑战，包括如何将复杂的组学数据转化为临床实践中易于操作的诊断工具，以及如何在不同国家和地区推广这一治疗方法。此外，作者们还强调了未来研究的方向，包括进一步定义败血症的亚型，以及如何将这些亚型与特定的治疗策略相匹配。

作为述评者，我认为这篇文章是对败血症领域的重要贡献，不仅因为它提供了对当前知识的全面回顾，更因为它为未来的研究和临床实践指明了方向。尽管实现精准医疗的潜力存在挑战，但其在改善败血症患者治疗结果方面的潜力不容忽视，值得进一步探索和投资。

参考文献：

Giamarellos-Bourboulis EJ, et al. The pathophysiology of sepsis and precision-medicine-based immunotherapy. Nat. Immunol. 2024;25:19-28. doi: 10.1038/s41590-023-01660-5