Cell Stem Cell ：葡萄糖调控IRF6转录因子二聚化以促进表皮分化

细胞分化是生物体发育和组织维持的基本过程，涉及细胞类型特异性基因表达的精确调控。表皮分化作为皮肤屏障功能形成的关键步骤，需要复杂的分子机制协调。传统观点认为，细胞分化主要受转录因子和信号通路的调控，然而，近年来的研究表明，代谢物在细胞命运决定中也发挥着重要作用。

葡萄糖作为细胞的主要能量来源，其代谢途径与细胞增殖、分化和功能维持密切相关。除了作为能量货币，葡萄糖还可能通过非代谢途径影响细胞行为。既往研究发现，葡萄糖水平在多种细胞类型分化过程中发生变化，但其在表皮分化中的具体作用及机制尚不明确。

IRF6（干扰素调节因子6）是表皮分化过程中的关键转录因子，其在小鼠和人类表皮发育中均发挥重要作用。IRF6通过调控下游靶基因的表达，促进表皮细胞的终末分化。然而，IRF6的活性如何被精细调控，以及是否存在代谢物参与其调节，仍有待进一步探索。

近日，国际权威期刊Cell Stem Cell上在线发表了题为“Glucose modulates IRF6 transcription factor dimerization to enable epidermal differentiation”的最新研究成果，该研究发现葡萄糖在表皮分化过程中积累，对表皮分化至关重要。研究者通过多种方法发现，葡萄糖通过特定转运体进入细胞，直接与IRF6转录因子结合，改变其构象并促进其二聚化，从而增强IRF6的DNA结合能力和基因调控活性，驱动表皮分化。研究揭示了葡萄糖在表皮分化中的非代谢作用机制，为相关疾病治疗提供了新靶点。

研究发现，细胞内葡萄糖水平在表皮分化过程中显著升高，且这种升高对于表皮分化至关重要。葡萄糖的积累主要发生在分化细胞中，而不伴随其代谢的增加。通过多种方法抑制葡萄糖摄取或积累，均会导致表皮分化受损，而这种损伤可以通过非代谢化的葡萄糖类似物3MG得以挽救，表明葡萄糖本身而非其代谢产物在表皮分化中发挥关键作用。

实验表明，GLUT1、GLUT3和SGLT1等葡萄糖转运体在表皮分化中起着关键作用。其中，SGLT1在分化过程中显著上调，其功能对于维持细胞内葡萄糖水平和促进分化至关重要。通过基因敲除或药物抑制这些转运体，可以显著降低细胞内葡萄糖含量并抑制分化，进一步证实了葡萄糖转运体在表皮分化中的必要性。

研究鉴定出IRF6是与葡萄糖直接结合的蛋白质之一。葡萄糖的结合改变了IRF6的构象，促使其二聚化，从而增强其DNA结合能力和基因调控活性。通过突变IRF6中的关键氨基酸残基（如N106A），破坏其与葡萄糖的结合，发现这些突变体无法有效诱导分化相关基因的表达，证实了葡萄糖结合对于IRF6功能的重要性。

图 本研究模式图

进一步研究表明，葡萄糖通过促进IRF6的二聚化和DNA结合，使其能够定位于一系列关键分化基因的启动子区域，包括其他重要的促分化转录因子（如GRHL1、GRHL3、HOPX和PRDM1）。这些基因在葡萄糖充足条件下被IRF6激活，共同驱动表皮分化过程。在葡萄糖缺乏的情况下，IRF6对这些靶基因的调控能力显著下降，导致分化受阻。

综合以上发现，研究提出了一个工作模型：在表皮分化过程中，细胞内葡萄糖水平升高，通过与IRF6直接结合，促进其二聚化和基因组定位，从而激活一系列分化相关基因的表达，推动表皮细胞的终末分化。这一过程不依赖于葡萄糖的代谢功能，而是作为一种信号分子直接参与蛋白质功能调控。

综上所述，本研究揭示了葡萄糖在表皮分化中的新型非代谢作用机制，为理解细胞分化过程中代谢与基因表达调控的交叉对话提供了新的视角。特别是发现葡萄糖通过直接结合并调控IRF6的活性，为表皮分化的精细调控提供了分子基础。

原始出处：

Glucose modulates IRF6 transcription factor dimerization to enable epidermal differentiation. Cell Stem Cell. 2025 Mar 20:S1934-5909(25)00088-8. doi: 10.1016/j.stem.2025.02.017. Epub ahead of print. PMID: 40120584.