Cell Stem Cell ：慢性压力如何通过神经通路伤害肠道干细胞？

慢性压力对肠道健康的影响早已被关注，但其具体的神经机制尚不明确。肠道干细胞（ISCs）在维持肠道稳态和再生中起着关键作用，而压力可能导致肠道干细胞功能障碍，进而影响肠道健康。以往研究多聚焦于压力对肠道微生物群的影响，而本研究创新性地探索了神经系统在其中的作用，特别是迷走神经通路在慢性压力诱导的肠道干细胞功能障碍中的具体机制。

近期，一项发表在《Cell Stem Cell》上的研究揭示了慢性压力通过激活迷走神经通路影响肠道干细胞功能的机制，为压力相关肠道疾病的治疗提供了新靶点。题目为“Vagal pathway activation links chronic stress to decline in intestinal stem cell function”。

研究者采用电子冲击（ES）、社会失败（SD）和慢性不可预测压力（CUS）三种方法模拟慢性压力对小鼠的影响。通过行为学测试，如高架十字迷宫测试、旷场测试和强迫游泳测试，验证了慢性压力模型的成功建立，小鼠表现出焦虑和抑郁样行为。进一步观察发现，压力组小鼠体重下降，肠道长度、隐窝高度和绒毛长度缩短，提示肠道结构受损。

利用单细胞RNA测序技术分析肠道隐窝细胞，结果显示慢性压力显著改变了肠道干细胞的转录组特征。具体表现为干细胞标志物表达下降、细胞周期相关基因表达降低以及衰老相关基因表达增加。免疫组化和免疫荧光实验进一步证实了压力组小鼠肠道中肠道干细胞数量减少、增殖能力下降以及衰老细胞比例增加。

研究发现，慢性压力激活了大脑中的中央杏仁核（CeA）和背迷走神经核（DMV）通路，通过迷走神经向肠道传递压力信号。这一过程中，乙酰胆碱（ACh）作为关键神经递质，作用于肠道中的胆碱能肠神经元，激活M3型毒蕈碱受体（CHRM3），进而引发肠道干细胞中p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活。p38信号的激活导致肠道干细胞增殖能力下降、线粒体功能障碍以及氧化磷酸化（OXPHOS）受损，最终促使肠道干细胞进入衰老状态。

图 本研究模式图

通过化学遗传学方法抑制DMV神经元的活性，研究者发现可以显著恢复压力组小鼠肠道干细胞的数量和功能，改善肠道再生能力，并减少衰老细胞的比例。此外，抑制CeA神经元的活动也能在一定程度上减轻慢性压力对肠道干细胞的负面影响，而激活CeA-DMV通路则会在非压力状态下诱导类似慢性压力的肠道干细胞功能障碍。

收集结直肠癌患者的肿瘤相邻正常组织和血清样本，通过心理评估量表对患者的心理健康状况进行评估。结果显示，心理压力评分较高的患者肠道组织中ACh和皮质醇水平升高，且肠道干细胞标志物和增殖相关基因表达下降，与慢性压力小鼠模型中的发现一致。这表明，慢性压力可能通过相似的神经机制影响人类肠道干细胞的功能，进而影响肠道健康。

综上所述，本研究系统地揭示了慢性压力通过激活CeA-DMV迷走神经通路影响肠道干细胞功能的机制，为压力相关肠道疾病的治疗提供了新靶点。未来的研究可以进一步探索如何通过药物或神经调节技术来精准靶向这一神经通路，以实现对肠道干细胞功能的有效保护和恢复，从而改善患者的生活质量。

原始出处：

Vagal pathway activation links chronic stress to decline in intestinal stem cell function. Cell Stem Cell. 2025 Mar 20:S1934-5909(25)00084-0. doi: 10.1016/j.stem.2025.02.016. Epub ahead of print. PMID: 40120585.