心功能显著改善！基因疗法为肥厚型心肌病带来治疗新选择 | ACC.25

肥厚型心肌病（HCM）以心室壁增厚为突出特征，有些患者首发症状就是猝死。HCM的主要病因是编码肌小节蛋白或肌小节相关结构蛋白的基因突变，大约60%的HCM患者存在致病性或潜在致病性基因突变。心脏型肌球蛋白结合蛋白C基因（MYBPC3）是HCM最主要的致病基因之一，在HCM病例中的检出频率约占15%~30%。HCM治疗的总体原则是减轻症状，改善心功能，延缓疾病进展。但由于HCM发病机制主要是肌小节蛋白编码基因突变，因此常规药物很难从根本上解决心肌肥厚所导致的一系列临床症候群。因此，HCM患者仍需更多新的治疗方式。

TN-201是一种基于腺相关病毒血清型9型（AAV9）的基因疗法，通过将正常的MYBPC3基因递送至心肌细胞，提高肌球蛋白结合蛋白C水平，从而治疗由MYBPC3基因突变引起的HCM。治疗目标是通过单次静脉输注能阻止甚至逆转HCM进展。

2025年美国心脏病学会年会（ACC.25）期间，TN-201治疗MYBPC3基因突变引起的HCM的1b/2期试验结果公布，表明TN-201在3×10¹³ vg/kg的剂量下，患者耐受性较好；3例首批接受治疗的HCM成人患者心功能均好转，纽约心脏病协会分级（NYHA，共Ⅰ~Ⅳ级，级别越高，体力活动越受限，心衰症状越严重）为Ⅰ级（日常活动不受限制）；其中2例患者的HCM多项指标均有所改善。

MyPEAK-1是一项正在进行中的多中心、开放标签、剂量递增试验，纳入MYBPC3基因突变引起的HCM且NYHA Ⅱ或Ⅲ级成人患者。研究在两个队列中分别测试3×10¹³ vg/kg和6×10¹³ vg/kg两种用药剂量的疗效和安全性，每个队列首批患者各3例。

队列1的3例患者均为非梗阻性HCM、既往接受过心肌切除术，但心源性猝死风险仍较高，需使用埋藏式心脏复律除颤器（ICD）。所有患者在治疗前后均接受了免疫抑制剂西罗莫司和泼尼松，并根据检验结果逐渐减少免疫抑制剂用量。在这3例患者治疗后，由独立数据和安全监测委员会对可用数据进行评估，并批准了后续研究的开展。本次公布的是队列1的数据，队列2仍在进行中，预计2025年下半年公布队列2初步疗效和安全性数据。

本次会议上公布的数据包含患者1和2治疗52周、以及患者3治疗26周的相关评估结果。研究结果显示，3×10¹³ vg/kg用药剂量下，患者耐受性较好，治疗中发生的不良事件较轻，可控或可逆。

3例患者活检结果显示，TN-201 DNA（0.8~1.4 vg/dg）在心脏中持续存在，且TN-201 RNA表达稳健（＞1.25×105 copies/μg RNA），其中患者2治疗后第8周到第52周RNA表达量增加了13倍。

▲TN–201 RNA在心肌细胞中表达并且随时间持续增加（图片来源：Tenaya Therapeutics）

治疗第8周至第52周时，相对于健康人，患者1和患者2的肌球蛋白结合蛋白C水平分别从56%增加至59%、从62%增加至64%。结合TN-201 mRNA表达的增加，提示TN-201基因疗法在靶细胞中成功转录和表达。患者3的结果尚未报告。

▲TN-201使肌球蛋白结合蛋白C水平适度升高（图片来源：Tenaya Therapeutics）

此外，研究显示，患者的HCM相关多项指标均有所改善：

• 心肌肌钙蛋白（心肌损伤的生物标记物）：2例患者心肌肌钙蛋白水平较基线降低了至少60%，接近正常值或达到正常值；

• N末端B型利钠肽原（NT-proBNP，心肌劳损生物标记物）：当患者接受免疫抑制剂治疗时水平有所升高，而后随着免疫抑制剂用量的减少和停用而逐步恢复到基线水平；

• 左心室后壁厚度：基线时厚度值升高，而后降低了至少40%，达到正常个体厚度范围；

• 左心室质量：1例患者改善了10%；

• NYHA分级：3例患者入组时病情均较为严重，伴有轻中度心衰症状（NYHA分级为Ⅱ级或Ⅲ级），日常生活受到影响。治疗后，3例患者NYHA分级均降为Ⅰ级，日常生活不受影响。

本次研究报告者，来自克利夫兰诊所（Cleveland Clinic）的Milind Desai教授表示：“携带MYBPC3基因突变的HCM患者，病情进展更快，容易出现严重的、甚至是威胁生命安全的并发症。我们期待继续探索TN-201基因疗法的作用，以明确其是否能让这些HCM患者从基因疗法中获益”。

参考资料

[1] Tenaya Therapeutics Announces Late Breaker Presentation of New Data from MyPEAK™-1 Phase 1b/2 Clinical Trial of TN-201 at American College of Cardiology Annual Meeting. Retrieved Mar 31, 2025. From https://investors.tenayatherapeutics.com/news-releases/news-release-details/tenaya-therapeutics-announces-late-breaker-presentation-new-data

[2] First Report of MyPEAK-1: a Phase 1b/2a Study of the Safety  and Efficacy of TN-201, An AAV9 Gene Therapy, In Adults  With MYBPC3-Associated Hypertrophic Cardiomyopathy. Retrieved Mar 31, 2025. From https://www.tenayatherapeutics.com/wp-content/uploads/First-Report-of-MyPEAK-1-a-Phase-1b-2a-Study-of-the-Safety-and-Efficacy-of-TN-201-An-AAV9-Gene-Therapy-In-Adults-With-MYBPC3-Associated-Hypertrophic-Cardiomyopathy.pdf

[3]国家心血管病中心心肌病专科联盟,中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会"中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023"专家组.中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J].中国循环杂志,2023,38(1):1-33.DOI:10.3969/j.issn.1000-3614.2023.01.001.