【论著】急性前循环大血管闭塞性轻型卒中行单纯药物治疗患者早期神经功能恶化的影响因素分析

摘要:目的探讨急性前循环大血管闭塞性轻型卒中行单纯药物治疗患者发病72h内发生早期神经功能恶化(END)的影响因素｡方法回顾性连续纳入2021年1月至2022年12月于临沂市人民医院高级卒中中心就诊的发病24h内的急性大血管闭塞性轻型卒中患者｡将发病72h内美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分较入院时增加≥4分定义为END,并根据是否发生END分为功能恶化组和病情稳定(发病72h内NIHSS评分较入院时无增加或增加1~3分)组｡收集所有患者的基线及临床资料,包括性别､年龄､脑血管病危险因素(高血压病､糖尿病､高脂血症､冠心病､心房颤动､吸烟史､饮酒史､卒中史)､入院时NIHSS评分､发病至入院时间､入院时收缩压､入院时舒张压､入院时实验室检查指标(血糖､糖化血红蛋白､同型半胱氨酸､总胆固醇､三酰甘油､低密度脂蛋白胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､中性粒细胞､淋巴细胞､中性粒细胞/淋巴细胞比值)､责任闭塞血管(颈内动脉､大脑中动脉､大脑前动脉)､病变大脑半球､侧支循环评分､入院72h内治疗用药情况(静脉溶栓+双抗､替罗非班+双抗､阿加曲班+双抗､单纯阿加曲班､单纯双抗)等｡将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析,探讨急性前循环大血管闭塞性轻型卒中行单纯药物治疗患者发生END的独立影响因素｡结果共纳入208例急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者,男143例,女65例,年龄38~85岁,平均(64±9)岁｡其中功能恶化组86例,病情稳定组122例｡(1)功能恶化组与病情稳定组糖尿病[39.5%(34/86)比17.2%(21/122)]､吸烟史[43.0%(37/86)比29.5%(36/122)]､左侧大脑半球病变[57.0%(49/86)比41.0%(50/122)]患者比例及侧支循环评分[4(3,5)分比5(4,5)分]､发病至入院时间[7.0(3.0,17.0)h比4.3(2.0,11.0)h]､入院时血糖[7.4(5.8, 10.0)mmol/L比6.7(5.8,7.7)mmol/L]､中性粒细胞/淋巴细胞比值[3.8(2.4,5.1)比3.0(2.1,4.3)]､单纯双抗[19.8%(17/86)比6.6%(8/122)]､阿加曲班+双抗[8.1%(7/86)比29.5%(36/122)]的组间差异均有统计学意义(均P<0.05)｡余单因素分析结果差异均无统计学意义(均P>0.05)｡(2)多因素Logistic回归分析显示,合并糖尿病(OR=2.674,95%CI:1.121 ~ 6.377,P=0.027)､左侧大脑半球病变(OR=2.030,95% CI:1.083~3.806,P= 0.027)是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中发生END的独立危险因素｡阿加曲班+双抗(OR=0.267,95%CI:0.116~0.613,P= 0.002)､高侧支循环评分(OR=0.551, 95%CI:0.368~0.824,P=0.004)是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中发生END的独立保护因素｡结论合并糖尿病､左侧大脑半球病变的急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者易发生END,阿加曲班联合双抗治疗､侧支循环良好可降低其发生END的风险｡

轻型缺血性卒中是指神经功能缺损症状较轻的卒中,2016年我国《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》将轻型卒中定义为入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5分的缺血性卒中｡急性轻型缺血性卒中患者经内科治疗后通常预后良好,但合并大血管闭塞的急性轻型卒中患者容易出现早期神经功能恶化(early neurological deterioration, END)｡目前关于END的定义尚无统一标准,2004年欧洲进展性卒中研究(European progressing  stroke study,EPSS)将END定义为发病72h内NIHSS评分较入院时增加≥4分｡

目前对于急性大血管闭塞性轻型卒中的治疗主要包括单纯药物治疗和血管内治疗｡研究显示,急性大血管闭塞性轻型卒中患者行单纯药物治疗后病情仍会进展,且与非大血管闭塞性轻型卒中患者相比,这类患者出现END及临床预后不良的比例高达25%~50%｡急性大血管闭塞性轻型卒中患者能否从血管内治疗中获益目前仍缺乏足够的数据支持,因此,探索急性大血管闭塞性轻型卒中患者行单纯药物治疗发生END的相关影响因素并进行有效干预,对于延缓疾病进展具有重要意义｡本研究拟通过分析行单纯药物治疗的急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者的临床资料,探讨发生END的影响因素,以期有助于指导临床治疗｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续收集2021年1月至2022年12月于临沂市人民医院高级卒中中心就诊的发病24h内的急性大血管闭塞性轻型卒中患者｡纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分≤5分;(3)行CT血管成像(CTA)或MR血管成像(MRA)检查证实为前循环颅内大血管(颈内动脉颅内段､大脑中动脉M1段或M2段､大脑前动脉A1段)闭塞｡排除标准:(1)入院后立即行血管内介入治疗;(2)临床资料不完整;(3)出血导致的神经功能恶化｡本研究方案通过临沂市人民医院伦理委员会审核批准[伦理号:科技伦审第(202502-H-015)号]｡所有患者或家属签署了诊疗知情同意书｡

1.2 资料收集及分组

收集所有患者的基线及临床资料,包括性别､年龄､脑血管病危险因素(高血压病､糖尿病､高脂血症､冠心病､心房颤动､吸烟史､饮酒史､卒中史)､入院时NIHSS评分､发病至入院时间､入院时收缩压､入院时舒张压､入院时实验室检查指标(血糖､糖化血红蛋白､同型半胱氨酸､总胆固醇､三酰甘油､低密度脂蛋白胆固醇､高密度脂蛋白胆固醇､中性粒细胞､淋巴细胞､中性粒细胞/淋巴细胞比值)､责任闭塞血管(颈内动脉､大脑中动脉､大脑前动脉)､病变大脑半球､侧支循环评分､入院72h内治疗用药情况(静脉溶栓+双抗､替罗非班+双抗､阿加曲班+双抗､单纯阿加曲班､单纯双抗)等｡由同一神经科医师采用NIHSS于入院时及症状加重后评估患者神经功能｡采用入院一站式CTA的Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta  stroke program early CT score, ASPECTS)6分侧支评分量表对患者进行侧支循环评估｡与正常大脑比较,评价血管闭塞侧远端血管对比剂填充情况,闭塞动脉远端血管分为前大脑中动脉和后大脑中动脉供血区域进行评估,评分范围0~5分:5分,闭塞动脉远端血管显影无延迟､血管分布范围正常､血管数量正常或增多;4分,闭塞动脉远端血管显影延迟1个时相,但血管分布的范围和显示程度正常;3分,闭塞动脉远端血管显影延迟2个时相,但血管分布的范围和显示程度正常,或远端血管显影延迟1个时相,闭塞动脉供血区域内的某些部分远端血管显示程度下降(血管变细)和(或)血管数量减少;2分,闭塞动脉远端血管显影延迟2个时相,血管显示程度下降和(或)血管数量减少,或远端血管显影延迟1个时相,部分区域内无血管显影;1分,闭塞动脉供血区域内,任何时相仅有少量血管显影;0分,闭塞动脉供血区域内,任何时相均无血管显影｡评分越高提示侧支循环代偿越好｡END定义为急性缺血性卒中发病72h内NIHSS评分较入院时增加≥4分,并根据是否发生END分为功能恶化组和病情稳定(发病72h内NIHSS评分较入院时无增加或增加1~3分)组｡

1.3 治疗方案

依据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》,符合静脉溶栓指南标准的患者给予阿替普酶静脉溶栓治疗,溶栓24h后给予阿司匹林肠溶片100mg联合氯吡格雷片75mg双抗治疗;无静脉溶栓指征的患者,根据闭塞类型进行个体化治疗,采用急性卒中Org 10172治疗试验(trial of Org 10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型评估患者的闭塞类型｡对于大动脉粥样硬化型,入院后给予替罗非班+双抗治疗[0.4μg/(kg·min)静脉推注,维持30min,注射结束后以0.1μg/(kg·min)静脉泵入维持至24h,随后行口服阿司匹林肠溶片100mg联合氯吡格雷片75mg双抗治疗]或入院后直接给予口服阿司匹林肠溶片100mg联合氯吡格雷片75mg双抗治疗;对于心源性栓塞型,参照《阿加曲班治疗急性缺血性卒中中国专家共识2021》给予阿加曲班抗凝治疗(每12h一次,每次10mg,每次静脉滴注持续时间≥3h)｡对不能明确闭塞类型的患者,给予阿司匹林肠溶片100mg+氯吡格雷片75mg双重抗血小板聚集联合阿加曲班抗凝治疗｡以上用药方案为入院后72h内治疗方案｡

1.4 统计学分析

采用SPSS25.0统计学软件进行数据分析｡采用Kolmogorov-Smirnov方法对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料采用x-±s表示,组间比较采用两独立样本t检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入多因素Logistic回归分析,以探讨急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者行单纯药物治疗发生END的独立影响因素｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

共纳入208例急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者,男143例,女65例,年龄38~85岁,平均(64±9)岁｡其中功能恶化组86例,病情稳定组122例｡急性前循环大血管闭塞性轻型卒中功能恶化组与病情稳定组患者纳入排除流程见图1｡

2.1 单因素分析结果

两组糖尿病､吸烟史､左侧大脑半球病变､侧支循环评分､发病至入院时间､入院时血糖､中性粒细胞/淋巴细胞比值､单纯双抗､阿加曲班+双抗的组间差异均有统计学意义(均P<0.05)｡余单因素分析结果差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

2.2 多因素Logistic回归分析结果

多因素Logistic回归分析显示,合并糖尿病(OR=2.674,95%CI:1.121~6.377,P= 0.027)､左侧大脑半球病变(OR= 2.030,95% CI:1.083~3.806,P=0.027)是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中发生END的危险因素｡阿加曲班+双抗(OR=0.267,95% CI:0.116~0.613,P= 0.002)､高侧支循环评分(OR=0.551, 95%CI:0.368~0.824,P=0.004)是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中发生END的保护因素｡见表2｡

3 讨论

轻型缺血性卒中通常指神经功能损害轻(入院时NIHSS评分≤5分)的缺血性卒中,目前关于轻型缺血性卒中的定义尚未达成共识,轻型卒中合并大血管闭塞的标准治疗方案尚无定论,鉴于国内外急性缺血性卒中相关指南多以入院时NIHSS评分≥6分为行血管内治疗的适应证之一,因此本研究依据2016年《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》和《始发表现为轻型卒中的急性大血管闭塞的血管内治疗中国专家共识2023》将入院时NIHSS评分≤5分的缺血性卒中定义为轻型卒中｡既往多项研究显示,轻型卒中合并急性前循环大血管闭塞患者病情不稳定,25%~50%患者易发生神经功能恶化｡本研究结果显示,急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者发病72h内发生神经功能恶化的比例为41.3%(86/208),与既往研究结果相似｡由于发病早期的定义和神经功能评价方法均存在差异,不同国家对神经功能恶化的定义不同,且不同卒中量表所提出的诊断标准也存在差异性,当前国际上对于END的定义尚无统一的标准或指南｡目前多使用2004年EPSS使用的斯堪的纳维亚卒中量表(Scandinavian stroke scale, SSS)评分系统提出的诊断标准:发病7d内SSS评分较基线水平下降≥3分为神经功能恶化,并以发病3d为限分为早发型神经功能恶化和晚发型神经功能恶化｡Saleem等定义发病7d内NIHSS评分较入院时增加至少2分(包括意识､肢体运动各1分)或4分为神经功能恶化｡本研究主要探讨急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者发生END的影响因素,因此将END定义为发病72h内NIHSS评分较基线水平增加≥4分｡关于END的影响因素目前尚无定论,有研究显示,侧支循环评分､发病至入院时间､是否行静脉溶栓和(或)血管内治疗､血压变化幅度､入院即刻血糖水平､血管闭塞部位和血栓长度是急性大血管闭塞性轻型卒中是否发生END的影响因素｡本研究结果显示,合并糖尿病､左侧大脑半球血管病变是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者发生END的危险因素｡高侧支循环评分､阿加曲班联合双抗治疗是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中发生END的保护因素｡既往研究尚未见左侧半球病变及用药方案与发生END的相关报道｡

本研究基于多期CTA的ASPECTS 6分侧支评分量表评估患者的侧支代偿情况,包含动脉期､静脉期及静脉晚期的侧支血流充盈情况,充分考虑了侧支血管充盈延迟的问题,结果显示,良好的侧支代偿可降低急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者的END发生率｡有荟萃分析结果显示,有效侧支循环的开放和建立可以通过Willis环､软脑膜侧支循环等为缺血脑组织提供代偿性血流,有助于稳定缺血半暗带区脑血流量,延缓梗死灶扩大,减轻缺血后脑组织损伤,改善缺血性卒中患者远期预后｡

高血糖可通过增加活性氧及促炎性细胞因子和乳酸的产生而加重再灌注损伤,活性氧相关的氧化应激和促炎细胞因子促进了炎症细胞向血管内皮的浸润和血-脑屏障的破坏｡此外,高血糖可促进血栓烷A2的释放并抑制内皮源性一氧化氮的产生,两者都会导致血管收缩,而内源性一氧化氮介导的血管舒张是侧支循环形成的重要因素之一,可导致侧支循环的自动调节功能受损,从而影响侧支代偿,加剧脑组织的缺血缺氧,导致END｡

本研究显示左侧大脑半球病变患者易发生END,这可能与NIHSS本身的缺陷有关｡NIHSS侧重于对患者意识､运动､语言等神经系统的评估,主要反映左侧半球的神经功能,其中语言受损主要为左侧优势大脑半球功能缺损所致｡而右侧大脑半球病变主要表现为认知､情绪､视觉记忆功能的缺损,这些临床症状不易被临床医师识别,可能导致低估右侧大脑半球病变的严重程度｡

近年来多项研究显示阿加曲班治疗急性缺血性卒中安全､有效｡阿加曲班是一种选择性凝血酶抑制剂,不仅可结合游离的凝血酶,还可渗透至已形成的血栓内作用于结合状态的凝血酶,从而抑制纤维蛋白的形成和血小板聚集｡大血管闭塞性轻型卒中患者多合并颅内动脉狭窄病变,病情进展可能是由于血管重度狭窄基础上合并原位血栓形成,血栓附近的血液瘀滞造成凝血级联反应激活,导致血栓延长,进而导致穿支受累､病情恶化｡早期使用阿加曲班等靶向血栓的抗凝药物可预防血栓延长,减少梗死体积的扩大,降低发生神经系统功能恶化的风险｡本研究中,对考虑同时合并狭窄和栓塞机制,但不能明确具体闭塞类型的大血管闭塞性轻型卒中患者,给予阿加曲班抗凝联合双抗治疗｡单因素分析结果显示,与病情稳定组比较,功能恶化组中行阿加曲班抗凝联合双抗治疗患者的比例更低[8.1%(7/86)比29.5%(36/122), P<0.01],且功能恶化组中行单纯双抗治疗患者比例更高[19.8%(17/86)比6.6%(8/122),P<0.01];进一步行多因素Logistic分析结果显示,阿加曲班抗凝联合双抗治疗是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者发生END的保护因素(OR=0.267,95% CI:0.116~0.613,P= 0.002),提示对考虑同时合并狭窄和栓塞机制,但不能明确具体闭塞类型的大血管闭塞性轻型卒中患者,早期给予阿加曲班抗凝联合双抗治疗可能有利于降低END的发生率｡

综上所述,合并糖尿病､左侧大脑半球血管闭塞是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中END的独立危险因素｡阿加曲班联合双抗治疗､高侧支循环评分是急性前循环大血管闭塞性轻型卒中END的独立保护因素｡本研究存在局限性:(1)本研究是单中心回顾性研究,纳入病例偏少;(2)患者的治疗方案依据发病机制存在多样性,对机制的判断可能存在偏倚,也未对具体治疗方案进行分析比较;且本研究患者应用阿加曲班治疗期间未能监测活化部分凝血活酶时间,这可能导致不同个体应用阿加曲班所带来的实际治疗效果存在偏倚｡期待未来对急性前循环大血管闭塞性轻型卒中患者开展多中心､前瞻性随机对照试验,以明确其发生END的影响因素,并进行早期干预,以改善患者预后｡