新研究： 胸腺癌及其他晚期胸腺上皮性肿瘤的基因组景观与分子指导治疗

胸腺上皮性肿瘤（Thymic epithelial tumors，TETs）是一类起源于胸腺上皮的罕见恶性肿瘤，包括胸腺瘤、胸腺癌和胸腺神经内分泌瘤等亚型。这类肿瘤的发病率较低，每年约为1.3/百万，但由于其具有侵袭性和易转移的特点，患者的预后往往较差。目前，对于晚期TETs的治疗选择有限，传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗，但这些方法在提高患者生存率和生活质量方面存在一定的局限性。

近年来，随着精准医学的兴起，分子靶向治疗和免疫治疗为TETs的治疗带来了新的希望。为了深入探索TETs的分子特征，寻找潜在的治疗靶点，研究人员开展了基于多组学分析的精准医学研究。这些研究通过整合基因组学、转录组学和甲基组学等多组学数据，揭示了TETs不同亚型之间的分子差异，为个体化治疗提供了理论基础。

近期，国际权威期刊Med上在线发表了题为“Genomic landscape and molecularly informed therapy in thymic carcinoma and other advanced thymic epithelial tumors”的最新研究成果。该研究通过全面的多组学分析，深入了解晚期TETs的基因组景观，并评估分子指导治疗在这些患者中的临床疗效。研究对象为81例晚期TETs患者，包括胸腺癌、胸腺瘤和胸腺神经内分泌瘤。

研究发现，不同亚型的TETs在分子特征上存在显著差异。胸腺癌（TC）的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于胸腺瘤和胸腺神经内分泌瘤（TNEN），且TC中检测到的非沉默单核苷酸变异（SNVs）、小插入/缺失（indels）和融合基因数量也显著多于其他亚型。此外，TC中TP53、CYLD和KIT基因的突变频率较高，而TNEN中TP53和MEN1基因的突变较为常见，胸腺瘤中则以TP53、POLG和PREX2基因的突变为主。这些差异表明，TETs的不同亚型在分子层面具有独特的特征，这为个体化治疗提供了依据。

在76例患者中，14例（18%）被检测出可能存在致病变异（PGVs），这些PGVs涉及多个癌症易感基因，包括BRCA1、BRCA2、TP53等。值得注意的是，这些携带PGVs的患者中，有部分患者同时患有第二种肿瘤，提示胚系突变可能在TETs的发生发展中起重要作用，并可能增加患者患其他类型肿瘤的风险。因此，对于晚期TETs患者，进行全面的胚系突变检测具有重要的临床意义，这不仅可以帮助识别具有遗传易感性的患者，还能为患者的亲属提供遗传咨询和筛查建议。

基于转录组和甲基组的无监督聚类分析，研究将TC进一步划分为免疫学上“热”和“冷”的亚组。热肿瘤表现出更高的CD3+ T细胞浸润和显著更长的总生存期（OS），以及在接受免疫检查点抑制剂治疗时更高的中位无进展生存期比例（PFSr）。多光谱成像分析进一步证实了CD3+CD4+ T细胞浸润与患者更好的预后相关。这些发现表明，TC的免疫微环境在肿瘤的生物学行为和治疗反应中起着关键作用，免疫学上“热”的肿瘤可能更倾向于对免疫治疗产生积极反应，从而为免疫治疗在TC中的应用提供了理论依据。

在76例接受MTB讨论的患者中，65例（86%）获得了分子指导治疗建议，其中29例（45%）接受了推荐的治疗方案。结果显示，接受分子指导治疗的患者中，疾病控制率为62%，客观反应率为23%。进一步分析发现，接受治疗的24例患者中，8例（33%）的PFSr>1.3，表明分子指导治疗在这部分患者中取得了显著的临床疗效，尤其是对于TC患者，其平均PFSr达到1.4，且44%的患者PFSr>1.3。这些数据强调了精准医学在晚期TETs治疗中的重要价值，通过综合分子分析结果制定个体化的治疗方案，可以显著提高患者的治疗效果和生存质量。

综上所述，本研究通过对81例晚期TETs患者的全面多组学分析，揭示了不同亚型TETs在分子特征上的显著差异，强调了胚系突变在TETs发生发展中的重要作用，并发现了TC的免疫微环境与预后及治疗反应之间的密切联系。研究结果还表明，分子指导治疗在晚期TETs患者中具有显著的临床疗效，为精准医学在这一罕见肿瘤类型中的应用提供了有力证据。

图 本研究模式图

原始出处：
Genomic landscape and molecularly informed therapy in thymic carcinoma and other advanced thymic epithelial tumors. Med. 2025 Mar 13:100612. doi: 10.1016/j.medj.2025.100612. Epub ahead of print. PMID: 40107270.