European Child & Adolescent Psychiatry：基于风险模型的设计提升注意缺陷/多动障碍生物标志物的分辨力

精神健康研究的历史记录了大量探索生物标志物在精神障碍诊断、预后和治疗中的潜在作用的研究。然而，许多生物标志物（包括基因和神经变量）在临床实践中的实际应用仍然有限。对于注意缺陷/多动障碍（ADHD）这一常见的神经发育障碍，这一问题尤为突出。现有研究表明，ADHD患者和未患病对照群体在候选生物标志物（如多基因风险评分、脑部结构参数和执行功能表现）方面存在显著差异。然而，这些差异效应值较小且两组间高度重叠，使得其临床应用受限。此外，以病例/对照二元分类方式研究ADHD的传统方法未能考虑无症状群体中的潜在异质性，例如疾病风险的差异，这可能掩盖了重要的生物学信息。

该研究基于一项包含2511名巴西儿童和青少年的高风险队列研究，参与者年龄为6至14岁，采用多变量模型评估个体ADHD的风险，并根据风险水平将未患病群体划分为高风险和低风险子群体。随后，研究者分析了三种候选生物标志物的效应：多基因风险评分（PGS）、脑部亚皮质结构体积（SV）和执行功能（EF）。数据通过多种方法获取：PGS通过基因组筛选阵列分析生成，SV由磁共振成像（MRI）测量，EF则基于标准神经心理测试。此外，研究比较了病例与对照、低风险组与高风险组、以及低风险组与病例组之间的差异效应值，并对这些差异的非重叠区域进行了评估。

图1：显示ADHD与非ADHD、低风险与高风险组及ADHD病例组的各组间效应值对比

研究显示，与未患病群体相比，ADHD患者的PGS显著较高（效应值为0.17），SV显著较小（效应值为-0.25），EF表现显著较差（效应值为-0.22）。然而，在对未患病群体基于风险水平进行细分后，这些差异效应值显著增强。例如，与低风险群体相比，高风险群体在PGS（效应值为0.20）、SV（效应值为-0.51）和EF（效应值为-0.49）上表现出更大的差异。

此外，病例组与低风险群体的差异更为显著，SV和EF的非重叠区域接近两倍于未分层的病例/对照设计。然而，在控制ADHD症状数量后，传统设计中的组间差异变得不显著，而基于风险的设计仍然显著。

图2：不同组间ADHD多基因风险评分、亚皮质体积及执行功能的密度分布图，比较了低风险、高风险及ADHD病例组之间的非重叠区域

本研究表明，通过基于风险的设计，可以更有效地区分ADHD患者和未患病群体的生物标志物特征，从而揭示传统病例/对照设计中被掩盖的重要差异。风险模型的引入不仅提供了更强的效应值，还揭示了无症状但高风险个体与患者在生物学特征上的相似性，这可能涉及到未被测量的生物特征或环境因素。此外，研究强调需要进一步探索风险模型结合恢复力因素的作用，以及症状随时间动态变化的影响。

原始出处：
Caye, A., Hoffmann, M. S., Salum, G. A., et al. (2024). Enhanced neurobiological biomarker differentiation for attention-deficit/hyperactivity disorder through a risk-informed design. European Child & Adolescent Psychiatry. https://doi.org/10.1007/s00787-024-02622-4