British Journal of Psychiatry | TAAR1激动剂在精神病治疗中的潜力与挑战：来自GALENOS项目的综合评估

阿矿胺相关受体1（Trace Amine-Associated Receptor 1, TAAR1）激动剂作为一种新型药物在精神病治疗中的作用机制和临床效果尚未完全明确。传统精神病治疗主要依赖多巴胺D2受体拮抗剂，但许多患者对现有药物效果有限，尤其在治疗认知缺陷和阴性症状方面。TAAR1激动剂通过调节突触前多巴胺信号传递提供了可能的替代途径。近年来，ulotaront和ralmitaront等TAAR1激动剂的动物和临床研究结果呈现不一致性，急需综合评估其治疗潜力。

本研究隶属于GALENOS项目，通过动态系统综述（Living Systematic Reviews, LSRs）汇总分析现有动物和人类研究数据，并首次引入“证据三角化”（triangulation）方法，以整合不同研究设计的偏倚特点，提供全面的证据支持。数据来源包括2023年8月前的动物研究和2023年11月前的人类研究，涵盖9项随机对照试验，共涉及1683名成人。研究设计强调多学科协作，由临床医生、研究人员及精神疾病亲历者共同参与，从药物疗效、安全性、作用机制等方面评估TAAR1激动剂的潜在价值。

研究的证据三角化过程包括以下步骤：收集动物研究的多种行为和生理数据，包括抗精神病作用的评估（如降低诱导性运动活动）。收集人类研究数据，包括TAAR1激动剂对急性精神分裂症的治疗效果、症状变化及不良事件记录。召开专家小组会议，通过综合讨论分析不同来源证据的一致性及其潜在偏倚方向，提出未来研究重点。

TAAR1激动剂的动物研究显示，其能够通过剂量相关效应显著降低由促精神病药物诱导的过度运动活性，但这种作用可能仅限于预防病理表型的形成，而非显著逆转既有病理状态。在其他评估指标如社会互动测试和电生理数据中，结果存在较大变异性，数据不足以得出一致结论。
在人类研究中，ulotaront和ralmitaront的整体效果有限。在急性精神分裂症患者中，TAAR1激动剂相较安慰剂在改善整体症状方面差异不大（标准化均差SMD为0.15，95%置信区间为-0.05至0.34）。相比之下，ralmitaront在与利培酮（risperidone）的直接对比中疗效显著较低（SMD=-0.53）。此外，两项ulotaront的三期研究中观察到较高的安慰剂效应，可能低估了其实际疗效。尽管如此，TAAR1激动剂的安全性表现优于现有抗精神病药物，其不良事件较少，具有良好的耐受性。会议讨论强调了现有数据的局限性，包括动物研究中缺乏预注册，存在发表偏倚可能，临床研究中样本多为急性期患者，缺乏慢性病程和特定亚组的评估以及缺乏对症状维度的详细评估（如阴性症状、认知缺陷等）。

研究表明，TAAR1激动剂在急性精神病患者中的疗效有限，但其良好的安全性为早期病程或高风险人群的潜在应用提供了可能性。未来研究应重点探索其作为辅助治疗或特定症状改善的可能性。证据三角化方法为新型精神病药物的评估提供了重要参考，通过整合动物和人类数据，有助于明确研究优先级并优化试验设计。

原始出处：
Smith KA, Boyce N, Chevance A, et al. Triangulating evidence from the GALENOS living systematic review on trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) agonists in psychosis. The British Journal of Psychiatry. 2024. DOI: 10.1192/bjp.2024.237.