Mol Psychiatry：催产素通过OXTR和Gem信号通路对抗焦虑

催产素（OXT）作为一种重要的神经肽，已知对社会行为、情感调节和焦虑等情绪状态具有重要影响。尽管催产素在神经系统中的作用得到了广泛研究，但其如何作用于星形胶质细胞并影响情绪行为，尤其是在焦虑症中的机制，仍未完全明了。本文通过多种实验方法，探讨了催产素通过星形胶质细胞作用的机制，并揭示了催产素在抗焦虑作用中的关键角色。

研究背景强调了星形胶质细胞在哺乳动物大脑中的信号传递中的不可或缺的作用。星形胶质细胞在支持神经元的功能、调节突触可塑性、参与神经代谢和细胞间通讯等方面发挥重要作用。因此，了解催产素这种神经肽如何通过星形胶质细胞介导其生理和行为效应，对于全面理解催产素的作用至关重要。

研究使用了多种动物模型和细胞培养技术，分析了催产素对星形胶质细胞基因表达、细胞内信号传递及其功能特性的影响。首先，实验团队通过立体定向手术植入导向套管，进行脑室内或局部注射催产素，以研究其对星形胶质细胞的急性作用。此外，研究者还使用了病毒载体转导技术，通过在视丘旁核（PVN）区域进行双侧微注射，特异性地敲低OXTR或Gem基因，以探讨其对催产素抗焦虑效果的影响。行为测试通过高架十字迷宫和光暗箱实验评估小鼠的焦虑样行为，同时使用开放场测试排除运动和探索行为对焦虑行为测量的干扰。

图1：OXT 会影响体外和体内的星形胶质细胞蛋白，并以 MEK、PKC 和 OXTR 依赖性方式损害原代大鼠皮质星形胶质细胞的细胞间隙功能性通讯（GJIC）

研究发现，催产素能够通过OXTR在星形胶质细胞中调节多种细胞功能。首先，催产素引发星形胶质细胞的细胞骨架塑性变化，增强了细胞突起的伸展和分支，显著改变了星形胶质细胞与神经元的空间关系。此外，催产素还对星形胶质细胞间的缝隙连接（gap junction）产生了影响，通过MAPK和ERK信号通路抑制了缝隙连接的活性，这种抑制作用会影响细胞之间的代谢物交换和信号传递。

从分子机制上看，研究揭示了催产素通过Sp1-Gem信号通路对星形胶质细胞进行调节。该信号通路作为一种新发现的机制，关键在于催产素通过OXTR受体激活PKC和MEK1/2路径，从而调节Gem蛋白的表达。进一步的实验表明，Gem作为RhoA/ROCK通路的抑制因子，在催产素引发的细胞骨架重塑和缝隙连接抑制中起到了核心作用。特别是在PVN区域，催产素作用的抗焦虑效果依赖于OXTR在星形胶质细胞中的表达，这一发现通过对OXTR基因敲除和Gem基因敲低的小鼠进行行为学评估得到了证实。

该研究使用高架十字迷宫和光暗箱实验评估焦虑样行为，结果表明，催产素通过星形胶质细胞在PVN区域发挥抗焦虑作用。尤其是，在OXTR或Gem基因特异性敲低的模型中，催产素的抗焦虑作用显著减弱，进一步验证了星形胶质细胞在催产素介导的情绪调节中的重要作用。研究人员还通过开放场实验排除了药物处理对动物运动和探索行为的影响，确保了实验结果的准确性和可靠性。

图2：OXT 在体外以 PKC、MEK 和 OXTR 依赖性方式改变星形胶质细胞形态表型以及星形胶质细胞与神经元的空间关系

研究表明，催产素通过OXTR在星形胶质细胞中的作用是其发挥抗焦虑效应的关键途径之一。星形胶质细胞通过调节细胞骨架、缝隙连接及其与神经元的空间关系，参与了催产素的行为学效应。特别是Sp1-Gem信号通路在这一过程中起到了中心作用，提供了新的细胞内信号转导机制。此外，研究还揭示了OXTR在星形胶质细胞中特异性表达的重要性，为催产素在情绪调节中的多重作用提供了新的视角。这一发现为未来的焦虑症治疗提供了新的靶点，尤其是通过靶向OXTR或Gem信号通路的治疗策略可能具有重要的临床应用前景。

原始出处：
Meinung, C.P., Boi, L., Pandamooz, S. et al. OXTR-mediated signaling in astrocytes contributes to anxiolysis. Mol Psychiatry (2024). https://doi.org/10.1038/s41380-024-02870-5