Cell Research | NTS-NTSR2信号通路：脂肪细胞中的神经酰胺代谢与进食调节新机制

神经降压素（Neurotensin, NTS）是一种由淋巴内皮细胞产生的分泌肽，主要通过与两种G蛋白偶联受体（NTSR1和NTSR2）相互作用发挥功能。NTS在调节进食行为方面的作用已被广泛研究，但这些研究大多集中在中枢神经系统（CNS）的作用机制上。近年来，研究发现NTS也在外周组织中表达，但其是否通过直接作用于外周组织来调节进食尚不清楚。

近日， 复旦大学团队在国际权威期刊Cell Research上在线发表了题为“Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism”的最新研究成果，该研究探讨了NTS-NTSR2信号通路在脂肪细胞中的作用，特别是可以通过调节脂肪细胞的代谢过程来影响进食行为。

1. NTS-NTSR2信号通路在棕色脂肪细胞中的作用

   研究者构建了棕色脂肪细胞特异性NTSR2敲除（Ntsr2 BKO）小鼠模型，发现这些小鼠在高脂饮食（HFD）条件下表现出更高的能量消耗和更低的体重。棕色脂肪组织中产热相关基因的表达增加，表明NTS-NTSR2信号通路通过抑制产热来促进能量储存。

2. NTS-NTSR2信号通路在白色脂肪细胞中的作用

   研究者进一步构建了白色脂肪细胞特异性NTSR2敲除（Ntsr2 AKO）小鼠模型，发现这些小鼠在HFD条件下表现出更高的进食量和体重增加。这表明NTS-NTSR2信号通路在白色脂肪细胞中可能通过调节代谢过程来影响进食行为。

3. NTS-NTSR2信号通路对神经酰胺代谢的调节  

   通过蛋白质组学分析，研究者发现NTS-NTSR2信号通路通过抑制神经酰胺合成酶2（CerS2）的磷酸化，调节神经酰胺C20-C24的合成。在Ntsr2 AKO小鼠中，CerS2的磷酸化水平增加，导致神经酰胺C20-C24的合成增加，进而影响了脂肪细胞的代谢状态。

4. 神经酰胺代谢对进食行为的影响

   研究者构建了CerS2基因敲除小鼠模型，并通过局部注射神经酰胺C22来模拟神经酰胺代谢的变化。结果显示，CerS2基因敲除小鼠表现出更低的进食量，而局部注射神经酰胺C22则增加了小鼠的进食量。这表明神经酰胺代谢在调节进食行为中发挥重要作用，且NTS-NTSR2信号通路通过调节神经酰胺代谢来影响进食。

5. NTS-NTSR2信号通路对GDF15的调节  

   研究者发现，Ntsr2 AKO小鼠脂肪组织中GDF15的表达降低，而通过药物干预恢复GDF15的水平可以减少小鼠的进食量。这表明NTS-NTSR2信号通路通过调节GDF15的表达来影响进食行为。

6. NTS-NTSR2信号通路在人类中的相关性  

   研究者分析了人类血浆中神经酰胺C20-C24水平与进食量之间的相关性，并利用孟德尔随机化分析进一步探讨了神经酰胺代谢与进食行为之间的因果关系。结果显示，血浆中神经酰胺C20-C24水平与进食量呈正相关，且孟德尔随机化分析表明神经酰胺代谢可能对进食行为具有因果影响。

综上所述，本研究揭示了NTS-NTSR2信号通路在脂肪细胞中的重要作用，特别是其通过调节神经酰胺代谢和GDF15的表达来影响进食行为。这些发现不仅为理解NTS在代谢调节中的作用提供了新的视角，也为开发基于NTS-NTSR2信号通路的代谢疾病治疗方法提供了理论依据。未来的研究可以进一步探讨NTS-NTSR2信号通路在其他组织中的作用，以及其在代谢疾病中的潜在治疗应用。

原始出处：

Neurotensin-neurotensin receptor 2 signaling in adipocytes suppresses food intake through regulating ceramide metabolism. Cell Res. 2025 Feb;35(2):117-131. doi: 10.1038/s41422-024-01038-8. Epub 2025 Jan 3. PMID: 39748047; PMCID: PMC11770130.