PNAS：清华大学陈默团队研究发现靶向TUT1耗竭三小核核糖核蛋白池以抑制剪接过程和胰腺癌细胞的存活
2025-04-11 iNature iNature 发表于重庆
该研究发现，TUT1对PDAC细胞的存活至关重要，但对正常胰腺细胞则非必需。
胰腺导管腺癌（PDAC）具有高度侵袭性且缺乏有效的治疗选择。由于转录速率增加，癌细胞通常比正常细胞更依赖于剪接因子。末端尿苷酰转移酶1（TUT1）是U6小核RNA（snRNA）的特异性末端尿苷酰转移酶，在剪接体中发挥催化作用。
2025年4月3日，清华大学陈默独立通讯在Cancer Research在线发表题为“Targeting TUT1 Depletes Tri-snRNP Pools to Suppress Splicing and Inhibit Pancreatic Cancer Cell Survival”的研究论文。该研究发现，TUT1对PDAC细胞的存活至关重要，但对正常胰腺细胞则非必需。
在PDAC细胞中，TUT1的尿苷酰化活性通过促进LSM蛋白与U6 snRNA的结合以及随后的三小核核糖核蛋白颗粒（tri-snRNP）组装，从而推动U4/U6.U5 tri-snRNP的组装。PDAC细胞需要更多的U4/U6.U5 tri-snRNP来高效剪接具有弱剪接位点的前体mRNA，以支持其高转录输出。在PDAC细胞中耗尽TUT1会导致一组含有弱剪接位点且高度表达的RNA中的外显子剪接效率降低，进而导致mRNA加工回路的崩溃，并由此引发PDAC细胞所需的剪接失调。总体而言，本研究揭示了TUT1通过调节U4/U6.U5 tri-snRNP水平来调控剪接的有趣功能，并展示了胰腺癌细胞剪接成瘾的独特机制。
胰腺癌导管腺癌（PDAC）是胰腺最常见且侵袭性最强的恶性肿瘤，其整体5年生存率低于10%，情况堪忧。其高致死率主要是由于诊断较晚，导致手术切除困难。PDAC对传统化疗药物具有抗药性，同时缺乏有效的靶向和免疫治疗手段。
在肿瘤发生过程中，致癌信号会驱动转录活性增强，这就要求癌细胞依赖于额外的基因调节因子，如RNA结合蛋白（RBPs），以维持增强的转录输出。已证实，RBPs（特别是剪接因子）的改变对于驱动肿瘤发生和维持癌细胞存活至关重要。核心剪接因子（如SF3B1和U2AF1）的突变已被确定为血液恶性肿瘤的驱动因素。同时，癌细胞中序列特异性剪接调节因子（如SR蛋白和hnRNP蛋白）表达水平的非突变性改变，也对癌细胞的存活至关重要。除了序列特异性剪接调节因子外，与正常细胞相比，癌细胞还更加依赖于通用剪接因子，需要大量的剪接因子来满足转录的过度激活。然而，目前尚不清楚癌细胞和正常细胞对三聚小核核糖核蛋白（tri-snRNP）水平的需求是否存在差异。
模式机理图（图片源自Cancer Research）
末端尿苷酸转移酶1（TUT1）是末端尿苷酸转移酶（tutase）的一种，最初被描述为能够在U6核小RNA（snRNA）的3'端添加尿苷酸的酶。U6 snRNA 3'端的成熟涉及一个独特的过程，包括末端尿嘧啶尾部的动态变化，这一过程的初始延长由TUT1催化。经过适当处理的U6 snRNA 3'端可作为LSM2-8蛋白复合物的结合位点，从而进一步促进二聚小核核糖核蛋白（di-snRNP）的形成。尽管TUT1通过调节U6 snRNA来调节剪接，但目前尚不清楚TUT1是否影响tri-snRNP的组装，以及TUT1的主要作用途径是什么。
本研究表明，TUT1在人类胰腺癌中高表达，对小鼠模型中PDAC的启动至关重要，并且通过促进细胞增殖对PDAC细胞存活具有重要意义。作者发现，TUT1通过其尿苷酸转移酶活性来调节剪接，确保LSM蛋白与U6 snRNA的结合，从而促进tri-snRNP的组装。有趣的是，TUT1的耗竭会影响一部分前mRNA的剪接，包括具有弱剪接位点的RNA加工因子，这表明存在一个正反馈回路以确保强大的剪接调控。PDAC细胞而非正常胰腺细胞对TUT1的选择性依赖，关键在于癌细胞中tri-snRNP形式的U6 snRNA比例高于正常细胞。总体而言，本研究确立了TUT1在剪接调控中的功能作用，并阐明了PDAC细胞对TUT1需求的潜在机制。
原文链接：
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2563
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