聂广军团队最新《自然·通讯》：程序化纳米药物对胰腺癌代谢异常的双重矫正

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种高度侵袭性和致命性的恶性肿瘤，其特征是能量和间质代谢失调。这一特征得到了活化的胰腺星状细胞（PSC）的强烈支持，在这一过程中，PSC通过代谢串扰驱动过度的结缔组织增生和肿瘤生长

在这一研究中，郑州大学聂广军教授和国家纳米科学中心Yiye Li等人设计了一个程序化的纳米系统，旨在双重纠正过表达葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和CD71的PDAC细胞和PSC的代谢异常，以实现肿瘤治疗。该纳米系统基于一种肿瘤微环境响应脂质体，该脂质体包封了NF-κB抑制剂（TPCA-1）和CD71适配体连接的Glut1 siRNA。TPCA-1可将活化的PSC逆转为静止状态，这阻碍了PSC对PDAC细胞的代谢支持，并增强了siRNA对PDAC细胞的靶向递送。上述纳米调节策略抑制了有氧糖酵解和随后的氧化磷酸化增强，从而在原位异种移植物小鼠模型中增强抗PDAC的效力。因此，该研究的结果阐释了基于不同能量代谢特征的更个性化的PDAC疗法的治疗潜力。相关工作以“Dual rectification of metabolism abnormality in pancreatic cancer by a programmed nanomedicine”为题发表在Nature Communications。

【文章要点】

如图1所示，作者展示了一种基于阳离子脂质体的TME/PDAC细胞序贯靶向纳米系统（T-AsiG-CPL），用于共递送TPCA-1、选择性NF-κB抑制剂以及通过二硫键（AsiG）连接的CD71适配体/Glut1 siRNA（siG）杂交核苷酸序列，以恢复PDAC能量和基质代谢稳态。研究证明了，T-AsiG-CPL可在酸性肿瘤微环境（TME）中分解，导致TPCA-1和AsiG的释放。

图1 T-AsiG-CPL的表征

释放后，TPCA-1诱导活化的PSC恢复到静止状态，减少ECM沉积，促进AsiG在肿瘤组织深处的二次递送。AsiG随后靶向过表达CD71受体的PDAC细胞，并在二硫键断裂时响应高浓度的细胞内谷胱甘肽（GSH）以释放siG。Glut1沉默降低了PDAC细胞的葡萄糖摄取并介导了有氧糖酵解的减弱，而TPCA-1进一步破坏了葡萄糖剥夺下NF-kB激活诱导的OXPHOS增强。NF-kB抑制和Glut1敲除的结合也协同中断了PSC和PDAC细胞之间的物质和能量交换（图2）。该策略解决了基质和能量代谢的异常，有望改善挑战性PDAC的治疗结果。此外，揭示PSC和T3M4细胞（T3M4细胞是一种以GLUT1过表达为特征的人类PDAC细胞系）之间的能量代谢串扰是一种有益的尝试，强调了上述纳米系统在中断细胞间能量和物质交换方面的有效性。最后，量身定制的代谢串扰调节可有效抑制PDAC原位异种移植物小鼠模型中的肿瘤进展。考虑到肿瘤的不同能量代谢特征，这指向了一种更个性化的PDAC治疗方法。

图2 通过T-AsiG-CPL介导的能量和基质代谢双重调节治疗PDAC

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-54963-y