【STTT】邱录贵/易树华牵头2期研究，证实沙利度胺为基础的方案治疗大颗粒淋巴细胞白血病疗效卓著

LGLL

大颗粒淋巴细胞白血病（Large Granular Lymphocytic Leukemia，LGLL）是一种罕见的慢性淋巴增殖性疾病，以细胞毒性T细胞或NK细胞的克隆性增殖为特征。该病的临床表现多样，包括中性粒细胞减少、贫血、反复感染、输血依赖和自身免疫性疾病（如类风湿关节炎）等。LGLL的治疗主要依赖于免疫抑制疗法，但目前缺乏标准化的治疗方案，且单药治疗的疗效有限，标准一线免疫抑制治疗完全缓解（CR）率不足50%。

LGLL存在免疫系统失调，沙利度胺是一种免疫调节剂，已在自身免疫疾病和某些血液系统肿瘤中显示出疗效。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵/易树华牵头一项2期研究，评估了沙利度胺联合泼尼松和甲氨蝶呤（TPM方案）治疗LGLL的疗效和安全性，近日发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

研究方法

研究设计：该研究是一项前瞻性、开放标签、多中心Ⅱ期研究，共纳入52例未接受过甲氨蝶呤和沙利度胺治疗的LGLL患者。

治疗方案：患者接受沙利度胺（100 mg/d，最多24个月）、泼尼松（0.5–1.0 mg/kg，隔日一次，3个月后逐渐减量）和甲氨蝶呤（10 mg/m²/周，最多12个月）治疗。

评估指标：主要终点为完全缓解（CR）率。次要终点包括安全性、总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）和总生存期（OS）。

研究结果

患者特征：

共纳入52例患者，中位年龄54岁，其中T细胞LGLL 45例（86.5%），NK细胞LGLL 7例（13.5%）。主要治疗指征为贫血（46.2%）和多系血细胞减少（42.3%）。

疗效：

总缓解率：47例患者（90.4%）达到血液学和症状缓解，其中39例（75.0%）达到CR，8例（15.4%）达到部分缓解（PR）。

输血依赖改善：输血依赖患者（n=12）中，10例（83.3%）治疗后脱离输血。

血细胞计数改善：贫血患者（n=47）血红蛋白中位数从6.9 g/dL升至11.8 g/dL（P<0.001），83.0%的患者恢复正常(>11g/dL)；中性粒细胞计数从中位数0.8×10⁹/L升至1.7×10⁹/L（P<0.001），73.1% (18/26)的患者恢复正常( >1.5 ×10⁹/L)。

脾脏肿大改善：脾肿大患者（n=18）中，70.0%脾脏缩小或恢复正常。

分子学缓解：27例患者接受治疗后外周血流式细胞术和TCR基因重排分析，其中3例（11.1%）达到完全分子学缓解（CMR）。证实该方案可良好的清除LGLL克隆。

生存期：中位随访29.0个月，中位PFS为40.0个月，中位DoR为39.0个月，中位OS未达到。

安全性：

54例接受TPM方案至少1个月的患者中，27例（50.0%）报告35起不良事件（AE），其中4例（7.4%）发生≥3级事件。最常见的AE为周围神经病变（24.1%）和中性粒细胞减少（7.4%），其中大部分为1-2级。所有AE主要发生在第一个治疗周期，4例患者因AE停止治疗。

探索性转化分析：

新诊断与经治患者：新诊断患者和经治患者的ORR和CR率无显著差异(ORR: 90.5% vs. 90.0%, P=1.000; CR率: 73.8% vs.80.0%, P=1.000)，PFS和DoR也相似（中位PFS 40.0 vs. 38.0 个月，P=0.116)；中位DoR 39.0 vs.37.0个月，P=0.100）。

不同亚型患者：γδ型和αβ型患者的CR率和ORR无显著差异(CR率: 87.5% vs. 67.6%, P=0.405；ORR: 87.5% vs. 88.9%, P=1.000).，NK-LGLL和T-LGLL患者的疗效也相似（ORR: 100.0% vs. 88.9%, P=1.000；CR率: 85.7% vs. 73.3%, P=0.815；中位PFS: 未达到 vs. 40.0 months, P=0.489；中位DoR：未达到 vs. 39.0个月, P=0.607)。

STAT3突变状态：STAT3突变患者和野生型患者的CR率、ORR、PFS和DoR无显著差异(CR率: 63.6% vs. 88.2%，P=0.169; ORR: 90.9% vs. 88.2%, P=1.000；中位PFS: 38.0个月 vs.未达到, P=0.376; 中位DoR: 37.0 个月vs. 未达到, P=0.269)。

纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)患者：TPM方案对PRCA患者的疗效显著，CR率为83.3%，ORR为91.7%（无PRCA患者分别为72.5%和90.0%），PFS和DoR也与无PRCA患者相似(中位PFS: 38.0 vs. 40.0 个月, P=0.293; 中位DoR: 37.0 个月vs. 39.0个月, P=0.113。

细胞因子分析：与健康对照相比，LGLL患者有30种差异表达蛋白（DEPs），其中23种上调，7种下调。治疗后，IL-6、IL-8、CCL3、CXCL5、CXCL11和GROA等6种细胞因子表达显著下调，提示细胞因子-细胞因子受体相互作用通路可能在疾病病理和治疗反应中起作用。

总结

TPM方案在治疗LGLL中显示出较高的CR率（75.0%）和ORR（90.4%），是目前报道的最高缓解率。

该方案安全性良好，主要不良事件为周围神经病变，但大多数为轻度。

沙利度胺可能通过调节细胞因子水平（如降低IL-8、CCL3等）发挥疗效，并与甲氨蝶呤产生协同作用。

TPM方案对PRCA患者也有效，提示其在治疗LGLL相关PRCA中的潜力。

长期使用沙利度胺的安全性在本研究中得到初步验证，但仍需进一步研究以优化维持治疗的持续时间。

参考文献

Yu, Y., Li, Y., Cui, R. et al. Thalidomide-based regimen shows promising efficacy in large granular lymphocytic leukemia: a multicenter phase II study. Sig Transduct Target Ther 10, 85 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02164-4