为什么有些童颜针，怎么泡都泡不开？

Hey guys，相信小部分的医生都收到了新上的高德美童颜针的样品了吧？我们不仅收到了样针，还收到了一个震荡器，额，没错，这里要赞一下高德美的销售，是真的很贴心，我也是第一次收到这样的附件哈哈哈哈。

好了，反正慢慢的你们也都会有机会采购这款经典的童颜针的啦，为了方便起见，我们还是称它为S针。有人问我是怎么看待S针的上市之路的，其实我倒还好，没啥特别的看法，因为G司属于稳重又佛系的底色，S针的娘家销售一向来是不凶的，并没有以销售结果为导向，所以大家应该很难看见S针会有什么营销上的大动作。而会去决定采购S针的，也可能是瑞蓝系玻尿酸产品的老客户，一句话——全看在高德美这块招牌上。但是就这个产品本身，其实我感觉它前路是比较坎坷的，除了大环境的上市时机之外，它自身也有几个绕不开的点，我们需要在使用的时候去斟酌的。

那么好了，今天我要跟大家讨论的，就是首当其冲的一个问题，也是S针绕不开的一个劣势，那就是——不是很好泡开。可能很多医生都会接受这样既定的一个事实，但没有去思考过为什么它不好泡开，但是大家可以转念去想，“不容易化开”，为什么前面几款童颜针它就没有出现这样的问题呢？而S针挂壁和分层，会让人担心是不是没泡开？是不是微球浪费了？2w多一支，扔掉一部分是不是不划算……这不禁让人心生感慨：这年头，复溶童颜针，也居然是个技术活！

图：S针复溶后的样子

童颜针复溶的“微鱼眼”现象

无论是S针，还是艾塑菲，在注射前，需要用无菌注射用水（SWFI）复溶，以形成均匀的悬浮液。众所周知，注射PLLA后可能会形成皮下丘疹和结节。悬浮液中存在干燥的PLLA微团块是形成皮下丘疹和结节的危险因素。然而，关于PLLA微团聚体形成机制的文献仍然很少。该机制似乎涉及SWFI与注射用PLLA的3种成分之间的相互作用：PLLA微粒、羧甲基纤维素（CMC）和甘露醇。虽然说大部分的童颜针都是这个配方，但是从组成的比例和成分确是大为不同，我们以S针和艾塑菲为例，S针的成分是PLLA 150mg，90mgCMC+127.5mg甘露醇，你们发现了吗，CMC/甘露醇比例是1:1.4；而艾塑菲的组成则是PDLLA 154mg以及46mgCMC。

两者都含有CMC，CMC易溶于水中，形成粘性溶液，作为PLLA或PDLLA微粒的悬浮剂，在复溶过程中发挥了重要作用。但是艾塑菲却没有甘露醇，甘露醇是冻干制剂常见的赋形剂，提高产品机械强度，防止有效成分随水蒸气升华外逸，也可以改善冻干粉复溶

CMC是一种水胶体，当加入水中时往往会形成团块。CMC的溶解过程始于颗粒膨胀，然后是膨胀颗粒的破坏，理想情况下会形成分离的水合CMC分子的均匀分散体。当部分水合的CMC颗粒碰撞并相互粘附时，CMC在溶解过程中形成团块。CMC团块的外表面迅速水合，形成粘稠的凝胶状涂层，留下干燥的内部。这些团块因其外观而被称为“鱼眼”。鱼眼的凝胶涂层减缓了水从外围向干燥内部的扩散速度。一旦鱼眼形成，干燥内部可能需要相当长的时间才能变湿。一些鱼眼甚至可能足够强壮，可以抵抗任何进一步的水合作用。

注射用PLLA重构的关键因素是CMC的溶解过程。溶解水胶体时，通常使用两种方法来防止鱼眼形成。第一种是高搅拌混合。理想情况下，水胶体粉末应缓慢筛入快速搅拌的漩涡中，在那里，高剪切力会撕裂部分水合的分子并完全分散颗粒，而不会形成团块。然而，在临床实践中，将可注射的PLLA粉末加入快速搅拌的旋涡中是不可行的。

防止鱼眼形成的第二种方法是将水胶体与另一种干成分（如糖）预混合。这种技术提高了水胶体颗粒在发生显著水合作用之前相互分离的可能性。甘露醇是注射用PLLA的成分之一，是一种糖醇。目前没有医学文献详细介绍甘露醇在注射用PLLA中的作用。根据先前使用过S针的医生的说法（参考文献1），甘露醇可用于增加注射用PLLA与SWFI复溶时的低渗透压。医生认为甘露醇也与CMC颗粒预混，以防止CMC溶解过程中鱼眼的形成。一般来说，预防鱼眼形成需要其他成分与水胶体的重量比至少为5:1。

然而，S针这一小瓶可注射的PLLA含有90毫克CMC，但只有127.5毫克甘露醇。这一比例可能是PLLA中CMC颗粒不能完全分离并形成微团块（称为“微鱼眼”）的原因。一些PLLA微粒被困在这些微鱼眼内，从而形成难以消除的干燥PLLA微团块。

图1：用不同体积的SWFI和不同水合时间重构的4瓶注射用PLLA的比较。从左到右：7毫升，168小时；3毫升，24小时；5毫升，24小时；7 mL，24小时。这4个小瓶的漂浮层是含有PLLA微团块的CMC微鱼眼。浮层厚度随水化时间的增加而减小。一些微鱼眼粘附在玻璃墙上。当使用较小体积的SWFI进行复溶时，微鱼眼似乎更粘稠。沉淀物是PLLA微粒，没有微鱼眼。

根据医生们的经验，无论添加多少SWFI来重建可注射的PLLA，当小瓶静置至少30分钟时，悬浮液最终会分为3层，即上漂浮层、中间透明层和下沉淀层。起初，上层浮层较厚，下层沉淀层较薄。随着时间的推移，上层浮层变薄，下层沉淀层变厚（图1）。

为了进行显微镜检查，医生们搅拌小瓶以产生均匀的悬浮液，然后通过带有18G针的注射器从悬浮液的中间部分提取一滴。然后将样品放置在没有盖玻片的显微镜载玻片上，在那里形成液滴。可以看到微小的颗粒漂浮在这个液滴的上部。通过在显微镜下聚焦这些颗粒，能够获得微鱼眼的照片（图2）。在液滴上放置盖玻片会导致大多数微鱼眼因盖玻片的压力而破裂，从而导致难以识别微鱼眼。医生通过这种方法观察了10多个不同小瓶的可注射PLLA的悬浮液。从这些不同小瓶中取出的所有样本都含有微鱼眼。而这个结果也非常狠，因为医生们测试过的可注射PLLA的最长水合时间超过2个月。虽然上层漂浮层很薄，但在显微镜下仍然可以从这一层观察到一些微小的鱼眼。由于微鱼眼内部含有一些空气，它们最终漂浮在悬架的上部。如果让小瓶静置相当长的时间（超过2小时），会发现上层漂浮层主要由微鱼眼组成，而沉淀层主要由PLLA微粒组成，没有微鱼眼。由于其胶状涂层的粘性，微鱼眼在搅拌时很容易粘附在小瓶的玻璃壁或橡胶盖上，并且很难冲洗掉以进一步水合（图1）。

图2：注射用PLLA悬浮液中的微鱼眼的显微视图。将一小瓶注射用PLLA与7mL SWFI复溶2小时，50×；（B） 48小时，50×；（C） 48小时，200×。所有这些微鱼眼都含有PLLA微团块。箭头、PLLA微粒；箭头，微鱼眼。聚乳酸；SWFI，无菌注射用水

医生们已经使用了各种方法来根除微鱼眼，如延长复溶时间、超声波处理和温水浴，但不能完全消除它们（有些微鱼眼，放两个月都还存在）。因为微鱼眼最终会漂浮在悬浮液上，所以在搅拌小瓶之前丢弃漂浮层是防止注射微鱼眼的最佳方法（图3）。较大的微鱼眼可能会堵塞注射针头。一旦将微鱼眼注射到人体组织中，按摩注射部位可能有助于分解它们并为干燥的内部补水。总之，可注射PLLA中微团块的形成是由于PLLA微粒被侧CMC微鱼眼包埋。这些微鱼眼一旦形成，就很难完全消除。CMC微鱼眼形成的概念和甘露醇所起的作用以前从未被讨论过。应进一步研究如何根据微鱼眼的特性减少其形成或增加其消除。

图3：注射用PLLA悬浮液中PLLA微粒的显微镜视图。将一小瓶注射用PLLA与7mL SWFI复溶2小时；然后在搅拌小瓶之前丢弃漂浮层。发现了分散良好的PLLA微粒，没有微鱼眼。聚乳酸；SWFI，无菌注射用水。

对临床复溶的一些思考

看到这里，你们是不是会对S针复溶后的分层现象有了新的认识？顺便说一下，S针是要复溶两次的（你没听错，先加5ml无菌水摇匀，再加3ml无菌水，再摇匀，最后再加利多）。其实微鱼眼的现象也不仅仅适用于S针，可能未来还有很多其他的童颜针产品，也会出现这样的分层结块的现象。除了CMC和甘露醇的因素之外，还有一个很重要的因素，就是童颜针微球的形状。S针的微球是不规则的晶片状，而其他几款比较好复溶的童颜针，微球形状是比较均质的圆形，粒径更均一，微球间相互作用更均衡，推注过程中不容易因为分子的重分布造成微球聚集，同时推注阻力更稳定。

但是即便是这样，我还是内心对S针的一路发展抱有尊敬的心，你可知它一路来，都改了多少次复溶配比了，不断努力去调整以适应市场的需要。

1999年它刚刚在欧洲上市的时候，它是用3ml的无菌水复溶的，在使用前要静止2-12小时；2002年，仍使用3毫升无菌水复溶，但溶液在治疗前静置36至48小时，注射前立即加入2毫升1%的利多卡因，复溶后的产品需储存在室温下以达到适宜的注射黏度；到了2010年，说明书更新复配方法，使用5mL无菌水复溶，注射前静置2小时；2016年，巴西医生开始使用8ml无菌水来复溶；2021年，新的复配方法在欧盟重新上市，还是8ml复配，但是这下复配结束后可以直接使用，也可以视情况加1ml 2%利多卡因提升注射舒适度。

你看它一路的修正方案，是不是能看见一丝感动？这是一款真的努力在适应和改变的产品，为了不断减少结节的发生率，提升注射的效率，它真的努力过。只是说，目前这样的医美环境，想在中国市场吃得开，可能还要花心思再下点功夫的。

图：目前的新一代童颜针基本上都可以做到“速溶”

我们以艾塑菲为例，来看看复溶技术的迭代。

艾塑菲使用了“造粒”的工艺，确保溶解均匀，不形成团块。造粒是一种物理现象，其特征是颗粒间短程物理或化学力导致的颗粒固体间的相互粘结。通过造粒来增大颗粒粒径，其主要目的是控制某些物理特性，如密度和流动性，以改善分散和溶解特性，降低结块和形成粉尘的可能性。可以通过各种工艺来实现造粒，其中一些工艺不需要任何粘合剂即可形成颗粒。艾塑菲正是如此：

艾塑菲通过造粒技术增大颗粒尺寸，此类颗粒被称为“速溶”颗粒。只需稍微搅拌，这些颗粒即可在热水和冷水中分散，不会形成团块或未溶解的沉淀物，艾塑菲速溶颗粒的复溶涉及几个步骤，包括润湿、下沉、崩解和溶解，不易形成结块。

因为复溶后的均匀状态，也因为不容易造成单部位注射后的同样作为求堆积过多，像艾塑菲啊，艾维岚啊，它在注射后是不要求术后长时间按摩的，但是S针不同，它是需要按摩的，当然我们也可以把这些归因于传统的童颜针注射比较保守，不能直接说它结节发生的概率高（欧洲人的确守旧又传统）。因此在术后护理的便捷程度看，我觉得它也可能会打不过。

图：摘自S针说明书

图：摘自艾塑菲说明书

那么，下一期我们就重点来说说，结节这件事情吧。看问题还是看根本，咱们得从制造工艺这个源头去看。

参考文献

1. Chen SY, Lin JY, Lin CY. Micro-Fisheyes of Carboxymethyl Cellulose: The Cause of Micro-Clumps in the Suspension of Injectable Poly-l-Lactic Acid. Aesthet Surg J. 2020 May 16;40(6):NP409-NP411. doi: 10.1093/asj/sjaa040. PMID: 32173739.

2.https://www.galderma.com/us/sites/default/files/2023-04/Sculptra_USA_eIFU.pdf