CAR-T治疗血液肿瘤和实体瘤的挑战

CAR-T细胞疗法已经在部分血液肿瘤获得成功，但针对实体肿瘤的有效CAR-T细胞发展不前。开发针对血液肿瘤和实体瘤的有效CAR-T细胞还须解决很多问题。

一个持续存在的问题在于CAR-T细胞缺乏合适的抗原。靶向CD19和BCMA已取得成功；但两者都并非肿瘤特异性，而是在恶性和健康细胞中均表达的谱系相关抗原。因为B细胞和浆细胞是可有可无的（至少暂时是这样），这些靶点的CAR-T细胞可以有效杀死几乎所有的肿瘤细胞。但在非淋系血液肿瘤中很难识别这些抗原。最近有报道称，利用CAR-T细胞对抗泛白细胞标记物CD45或髓系标记物FLT3、CD123或KIT，并结合通过表位碱基编辑技术保护的造血干细胞（HSCT）移植，CAR-T细胞或可靶向非淋系血液肿瘤。

实体瘤中很难确定在所有肿瘤细胞中均普遍表达的肿瘤特异性或肿瘤相关抗原，也反映出肿瘤异质性的问题。肿瘤异质性在实体瘤中比在造血恶性肿瘤中更为明显。在实体瘤中，肿瘤细胞可能缺乏或下调抗原和/或抗原呈递机制的表达，如β2-微球蛋白。

此外，对IFN-γ或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因子缺乏敏感性以及PD-1配体1 （PDL1）等抑制性分子的表达也是较大问题。实体瘤的微环境通常为免疫抑制，因为它经常被调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）和髓源性抑制细胞（MDSC）浸润。代谢环境通常对效应T细胞来说存在挑战，而对癌细胞和Tregs来说是有利的。实体瘤的血管环境不利于T细胞的生长。为了到达实体肿瘤，CAR-T细胞还需要有定位/迁移到肿瘤部位的能力，需要合适的迁移机制以及趋化因子和趋化因子受体之间的相互作用。

T细胞耗竭也是重要问题。由于CAR-T细胞和TCR-T细胞可以利用来自患者或第三方的未耗竭的T细胞，与依赖严重耗尽的患者肿瘤特异性T细胞的其他疗法相比，这些模式可能具有优势，然而CAR-T细胞耗竭仍是治疗失败的障碍之一。防止或逆转CAR-T细胞的耗竭是未来的一个重要挑战，CAR-T细胞可以通过基因工程或调节其培养系统获得更好的健康度/功能/持久性。

免疫治疗的个性化也很有意义。异质性和差异性不仅存在于肿瘤内部，也存在于个体之间。每个个体的肿瘤在其生存环境、微生物群、宿主免疫系统、肿瘤逃逸机制、肿瘤异质性类型等方面都存在差异。精准医疗是一种方法，例如免疫评分分类，此外联合免疫治疗也是一种有吸引力的方法，可以改善部分患者的效果。

参考文献

Ikeda H.Cancer immunotherapy in progress-an overview of the past 130 years.Int Immunol . 2025 Jan 10:dxaf002. doi: 10.1093/intimm/dxaf002.