【论著】卒中后失语患者脑电相位同步性改变对上肢功能的影响

失语症是由于大脑局部神经受损导致患者后天语言习得能力受损或丧失的一种获得性语言综合障碍｡卒中后失语是卒中后常见的功能障碍之一,尤其是左侧大脑中动脉区域病变导致卒中的患者,38%会出现失语,88%会出现上肢运动障碍｡Hybbinette等研究表明,大脑左半球卒中遗留上肢运动障碍患者约50%伴有失语和(或)言语失用｡一项多中心横断面研究结果显示,卒中后失语者上肢运动障碍较非失语患者更明显｡而卒中后上肢功能与语言功能的恢复具有同步性｡目前关于卒中后失语和运动障碍的关系研究较少,且其相互影响机制尚不明确｡脑电图(electroencephalography,EEG)是一种研究大脑功能连接有效性的技术,其可通过头皮上的电极获取的信号,重建静息状态脑网络｡脑电相位同步指数(phase synchrony index, PSI)可反映卒中后脑网络的连接情况｡Kawano等的研究显示,PSI与卒中后患者的功能独立性､神经功能缺损程度及失语相关｡本研究拟通过分析卒中后失语患者的静息态PSI,尝试探讨卒中后失语患者偏瘫侧上肢功能与PSI的关系,了解上肢功能障碍和言语功能相互影响的可能机制,为进一步探索卒中后上肢功能和言语功能的康复提供依据｡

回顾性连续纳入2020年10月至2023年6月入住同济大学附属养志康复医院神经康复中心的卒中患者33例,并根据是否失语分为卒中后失语组和卒中后非失语组｡所有入组患者均符合以下纳入与排除标准｡

纳入标准:(1)首次发病,卒中诊断符合《各类脑血管疾病诊断要点》标准,且经MRI或CT证实为左侧大脑半球卒中,病情稳定,病程2周至1年;(2)年龄18~80岁,右利手;(3)失语症的诊断符合临床功能评估标准,经西方失语症成套测验(Western aphasia battery, WAB)及失语商(aphasia quotient,AQ)测试,AQ<93.8分为失语,AQ≥93.8分为非失语;(4)意识清楚,能配合量表评估｡

排除标准:(1)有头部外伤､手术史的卒中患者;(2)合并右侧大脑半球卒中者:(3)EEG模式收集不全,病历资料不全者;(4)患有其他脑部疾病者,如脑肿瘤､癫痫;(5)合并严重精神疾病者;(6)合并严重肝､肾功能不全等代谢性疾病者｡

本研究方案获得同济大学附属养志康复医院伦理审查委员会批准[伦理号:养志伦审字(2024)036号]｡

收集患者的一般资料,包括性别､年龄､病程(发病至入组时间)､卒中类型(脑出血､脑梗死)､失语情况及偏瘫侧上肢功能评分情况｡

评估并记录所有患者的临床评估结果,包括 波士顿诊断失语检查(Boston diagnostic aphasia examination, BDAE)､AQ测试及偏瘫侧上肢运动功能评估-香港版(functional test for the hemiplegic  upper extremity-HongKong,FTHUE - HK)分级和EEG数据｡

失语症评估:失语症的评估由2名经验丰富的专业言语治疗师于患者入组1周内完成｡纳入本研究患者均行BDAE,BDAE分为0､1､2､3､4和5级,其中0级:无有意义的言语或听觉理解能力;1级:言语交流中有不连续的言语表达,大部分需要听者去推测､询问或猜测,可交流的信息范围有限,听者在言语交流中感到困难;2级:在听者的帮助下,可进行熟悉话题的交谈,但对陌生话题常常不能表达出自己的思想,使患者与听者都感到进行言语交流有困难;3级:在仅需少量帮助下或无帮助下,患者可以讨论几乎所有的日常问题,但由于言语和(或)理解能力的减弱,使某些谈话出现困难或不大可能;4级:言语流利,可观察到有理解障碍,但思想和言语表达尚无明显限制;5级:有极少可分辨出的言语障碍,患者主观上可能有点困难,但听者不一定能明显觉察到｡当BDAE<5级时,行WAB及AQ测试进行评估｡WAB的子测试包括自发言语､听理解､复述和命名测试4部分,分别占20､10､10和10分,总分为50分｡AQ使用以下公式计算:AQ=(自发言语+听理解+复述+命名)×2｡AQ最高得分为100分,AQ<93.8分为失语,AQ≥93.8分为非失语,得分越低表示患者卒中后失语的严重程度越重｡

全部入组患者于入组1周内进行偏瘫侧上肢功能评估｡偏瘫上肢功能评估采用FTHUE-HK, FTHUE-HK分为7个等级,第1级:肩关节､肘或手无随意活动能力;第2级:肩关节及手肘有少许随意活动能力;第3级:肩关节有共同屈曲成30°~60°,及手肘成60°~100°,手部能持松弛抓握达3.0~5.0磅(1磅=0.4536kg)负重;第4级:肩关节有>60°共同屈曲,及手肘成>100°,有少许手肘外展,及有3.0~5.0磅手部松弛抓握,并有少许侧面捏握达0.5~3.0磅;第5级:开始有联合强力的共同屈曲及外展,>5.0磅手部抓握,超过3.0磅侧面捏握及能随意松;第6级:有肩胛､手肘及手腕的个别控制,肩关节､手肘､手腕及手指有完全的外展能力,>5.0磅手部抓握,超过3.0磅侧面捏握,但协调动作比较差;第7级:上肢各肌肉有很好的个别操控及协调｡将FTHUE-HK1~7级分别赋值为1~7分,分数越高说明患者在日常生活任务中使用上肢的能力越强｡

EEG数据采集使用日本光电EEG-1200CEEG采集系统,使用EEG帽进行测试｡被检查者采用坐位,保持清醒闭眼状态,全身肌肉放松,按照国际10-20系统电极放置标准,将电极F7置于左前颞,对应脑功能区为左额叶下回Broca区,即言语相关区域;将电极T5置于左后颞,对应脑功能区为左颞叶Wernicke区,即言语相关区域;将电极C3置于左中央,对应脑功能区为第一运动区左M1;将电极C4置于右中央,对应脑功能区为第一运动区右M1;将电极P3置于左顶,对应脑功能区为运动感觉区｡将参考电极分别置于左右耳垂;将接地电极置于前额中央｡见图1｡记录静息状态下15min的常规EEG数据,睁眼和闭眼交替进行2次,每次30s｡收集其中清醒闭眼状态下连续3min的EEG数据｡滤波频率为1~100Hz,陷波滤波器设置为50Hz;灵敏度:10μV/mm;时间常数:0.3s。

采集EEG数据后,采用Matlab 2021a数据处理分析软件(美国THE MATH WORKS公司)及其脑电分析子软件EEGLAB工具包(https:// sccn.ucsd.edu/ eeglab/ index.php)进行数据的离线分析｡去除无关电极｡排除超出2个标准差范围的脑电数据或通道｡EEG信号采用左右耳垂的平均参考法｡利用独立成分分析算法校正眼电､肌电等伪迹｡离线带通滤波(0.3~50.0Hz),以2.0s为单位进行分段,提取具有50%时间重叠的1.5s轮次｡如果EEG电压>150μV或<-150μV,则拒绝该轮次｡利用复Morlet小波变换计算EEG的瞬时相位｡在此过程中,nco设置为8,表示高斯窗6-sigma间隔内的周期数,中心频率范围为8~18Hz,步长为1Hz｡

PSI通过计算给定时间窗口内信号之间相位差的时间一致性来估计来自两个电极的EEG信号之间的相位同步性｡PSI不受振幅变化的影响｡PSI是计算1s时间窗口(500个样本)内的,不包括125个样本和后125个样本(对应于每个1.5s历元的前0.25s和后0.25s),计算所有包括的时期内的PSI平均值,以获得稳定相位值｡通过以下公式计算每个电极对应的每个轮次,最终获得5个频带[δ(1~3Hz)､θ(4~7Hz)､α(8~13Hz)､β(14~30Hz)和γ(31~45Hz)]PSI值｡PSI值范围为0~1,值越小,表示同步性越差｡0表示不同步,1表示完全同步｡

评估所有卒中患者运动区与言语相关区(Broca区和Wernicke区)的长连接网络[左M1区和Broca区2个区域的PSI(C3F7-PSI)及左M1区Wernicke区2个区域的PSI(C3T5-PSI)]5个频带PSI值,比较卒中后失语组与卒中后非失语组C3F7-PSI及C3T5-PSI的差异｡

评估所有卒中患者运动感觉区[左M1区与左运动感觉区2个区域PSI(C3P3-PSI)]及对侧运动区对同侧运动区的代偿水平[左右M1区2个区域PSI(C3C4-PSI)]5个频带PSI值,比较卒中后失语组与卒中后非失语组C3P3-PSI及C3C4-PSI的差异｡

分析卒中后失语组患者C3F7-PSI､C3T5-PSI､C3P3-PSI及C3C4-PSI与FTHUE-HK评分的相关性,以评估卒中患者语言-运动区､运动感觉区及运动区PSI与上肢功能的关系｡

采用SPSS26.0版软件对所有数据进行统计学分析｡采用S-W方法对所有计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例数表示,组间比较采用χ2检验｡卒中后失语组PSI与上肢功能相关性分析采用Spearman相关系数,相关性强弱用|r|确定:|r|<0.4为弱相关,|r|在0.4~0.7为中等相关,|r|>0.7为强相关｡以P<0.05为差异有统计学意义｡

共筛选2803例卒中患者,排除非首次卒中者341例､非左侧半球卒中和(或)合并右侧半球卒中者1042例,排除合并脑外伤､脑肿瘤和(或)手术史患者802例､病程超1年者297例､年龄<18岁或>80岁者163例､合并癫痫者88例及合并严重肝､肾功能不全等代谢性疾病者8例和合并严重精神疾病患者3例､资料收集不全者26例｡最终33例患者纳入本研究,其中卒中后失语组17例,男11例,女6例,年龄50~75岁,平均(63±12)岁,平均AQ(22.5±18.2)分｡卒中后非失语组16例,男12例,女4例,年龄47~74岁,平均(58±11)岁,平均AQ(99.1±0.3)分｡

两组患者性别､年龄､病程､卒中类型差异均无统计学意义(均P>0.05)｡卒中后失语组FTHUE-HK评分低于卒中后非失语组[(1.6±1.1)分比(3.0±1.2)分],组间差异有统计学意义(P=0.003)｡见表1｡ 

卒中后失语组C3F7-PSI在δ及θ频带均高于卒中后非失语组(δ:t=3.869, P=0.001; θ:t=3.409, P=0.002);余3个频带的C3F7-PSI组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表2｡

卒中后失语组C3T5-PSI在θ及δ频带高于卒中后非失语组(θ:t=2.376, P=0.024; δ:t=2.787, P=0.009)｡余3个频带的C3T5-PSI组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表3｡

卒中后失语组C3P3-PSI在δ及θ频带均高于卒中后非失语组(δ:t=2.761, P=0.010; θ:t=2.834,P=0.008);余3个频带的C3P3-PSI组间差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表4｡

卒中后失语组患者的C3C4-PSI在α､θ､δ频带均高于卒中后非失语组,组间差异均有统计学意义(α:t=2.426, P=0.021; θ:t=3.263, P=0.003; δ:t=2.851, P=0.008)｡两组患者C3C4-PSI在γ及β频带差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表5｡

卒中后失语组患者C3F7-PSI在δ及θ频带与FTHUE-HK评分均呈中等负相关(δ:r=-0.540,P=0.041; θ:r=-0.425,P= 0.035);余3个频带的C3F7-PSI与FTHUE-HK评分相关性的差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表6｡

卒中后失语组患者C3T5-PSI各频带与FTHUE-HK评分相关性的差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表6｡

卒中后失语组患者左侧运动感觉区C3P3-PSI在γ频带与FTHUE-HK评分呈中等正相关(r=0.519,P=0.033)｡余4个频带的C3P3-PSI与FTHUE-HK评分相关性的差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表6｡

卒中后失语组患者运动区C3C4-PSI在δ频带与FTHUE-HK评分呈中等负相关(δ:r=-0.510,P=0.036);C3C4-PSI在α､θ､β及γ频带与FTHUE-HK评分相关性的差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表6｡

失语在卒中患者中较为常见,且影响患者功能预后｡多项功能磁共振相关临床研究表明,运动功能和语言认知功能之间存在相关性｡关于Broca的功能变化的研究表明,语言由手势演变而来｡具有动作相关含义的口语和书面语言可激活人类运动神经系统的躯体运动区,尤其是大脑运动皮质和运动前皮质｡在神经解剖方面,皮质运动区与言语功能区存在功能性连接,辅助运动区结构与Broca区相连,有助于语义语言处理｡左额下回病变可造成自发言语功能障碍,而自发言语能力和上肢功能相关｡通过功能磁共振研究表明,在手作业过程中,位于Broca区后面的Brodmann44区局部血流含氧量增加,信号明显增强,提示该区域被明显激活｡李芳对卒中后失语患者(40例)行姿势控制下上下肢功能训练,为期8周,结果显示,病程在1年内的卒中失语症患者(10例)的言语功能包括听理解名词､听理解动词､听理解口头命令执行得到改善(言语功能评估采用北京中康汉语标准失语症检查表),且与对照组(行传统康复治疗)比较,上肢动态训练(传统康复治疗+姿势控制下上肢功能训练)效果优于下肢动态训练(传统康复治疗+姿势控制下下肢控制训练)｡上述研究表明,语言-运动系统存在功能联系｡本研究结果显示,卒中后失语组患者FTHUE-HK评分低于卒中后非失语组[(1.6±1.1)分比(3.0±1.2)分],组间差异有统计学意义(P=0.003),提示卒中后失语患者上肢功能障碍较非失语患者更为严重,这与Xu等的研究结果一致｡

EEG是一种监测大脑功能连接有效性的技术,其可通过头皮上的电极获取的信号,重建静息状态脑网络｡尽管EEG的空间分辨率较低,但因其具有较高的时间分辨率､成本更低､易于携带､安全且可在复杂的医疗环境中进行测量等特征,在临床具有较好的应用前景｡脑电相位同步性是指神经细胞在本地节点和远程节点之间的同步情况,两个神经细胞群之间有效的神经细胞交流取决于彼此间神经振荡的一致性,从而进行信息传递｡卒中后神经连接和交流紊乱与疾病导致的病理和功能行为缺陷有关｡静息态PSI可作为一种潜在的卒中后皮质连接功能损害和恢复的生物标志物,用于描述和预测卒中后患者的运动状态｡本研究结果显示,卒中后失语组语言-运动区C3F7-PSI在δ､θ频带较卒中后非失语组显著增加(δ:P=0.001; θ:P=0.002),且与FTHUE-HK评分相关(δ:r=-0.540;θ:r=-0.425)｡这与Garrett等的结论一致,其认为神经网络重组和功能连接调整模式有着相似的趋势:大脑皮质通过神经元同步振荡的电活动实现不同脑区之间的信息交互与整合,进而实现人体有序的功能状态,大脑振荡模式的可变性降低,可导致大脑功能障碍｡正常的大脑功能是神经网络之间同步和去同步模式振荡的结果,反映了大脑网络中的信息处理､处理和整合｡θ频带振荡可能起源于内侧额叶和辅助运动区,其活动代表额叶中线和其他大脑区域(感觉或运动区域)之间的功能连接｡通过侵入或非侵入θ暴发刺激,结果显示,θ频带振荡可以有效调节负责认知处理的大脑回路的活动,并可调节患有潜在神经系统疾病患者的大脑回路的活动｡本研究中,与卒中后非失语患者比较,卒中后失语患者C3F7-PSI(θ频带)增加,FTHUE-HK评分降低,提示其上肢功能障碍更严重,表明卒中失语患者左半球损伤语言-运动区域间θ频带交流增加,同步性降低,可能与卒中后失语患者工作记忆和注意力增强相关,但这种反映不足以改善患者的上肢运动功能｡δ频带是一种主要由脑干产生的无意识节律,其特征是可反应嗜睡和类似睡眠的状态,其增加提示严重的脑损伤或脑部炎症｡既往对远距离创伤性脑损伤的EEG检测研究结果表明,δ频带连贯性越强,脑损伤程度就更明显｡本研究结果显示,卒中后失语组C3F7-PSI在δ频带较卒中非失语组患者增加,提示卒中失语组患者脑部损伤严重程度可能较卒中非失语组患者严重,有待进一步研究验证｡

本研究结果显示,卒中后失语组患者的C3T5-PSI在θ､δ频带均高于卒中后非失语组,组间差异均有统计学意义(θ:t=2.376, P=0.024; δ:t=2.787, P=0.009),但其C3T5-PSI在所有频带均与FTHUE-HK评分无关｡本研究纳入的失语患者均为卒中后左侧半球损伤的失语患者,其颞叶感觉性语言中Wernicke区与运动区网络连接仅与语言功能相关,而与上肢功能无明显相关性｡左侧颞叶皮质(Wernicke,T5)与言语理解有关,而理解能力与上肢功能相关性不强,故C3T5网络连接更倾向与语言功能相关｡此外,本研究评估了运动区C3C4-PSI以确定对侧M1区域的运动代偿是否对偏瘫侧上肢功能产生影响,结果显示,卒中失语组运动区C3C4-PSI在δ､θ､α频带较卒中非失语组增加(δ:t=2.851, P=0.008; θ:t=3.263, P=0.003; α:t=2.426, P=0.021),且卒中后失语组C3C4-PSI(δ频带)与FTHUE-HK评分呈负相关(r=-0.510)｡卒中发生后,对侧大脑的兴奋性增加,发生卒中侧大脑的轴突刚刚建立新的连接,尚无足够的能量进行快波振荡,只能进行慢波(θ及δ波频带增多,其中主要为δ频带)振荡来补偿左半球额顶叶网络,导致卒中后失语组患者θ及δ频带的PSI增加｡此外,由于患侧大脑尚无足够的能量进行快波振荡,快波减少对α频带阻滞作用减弱,因此卒中后失语组患者α频带增加,但具体机制仍需要进一步研究分析｡Kawano等研究表明,卒中患者的C3C4-PSI(α和β1)显著低于健康对照组;C3C4-PSI(θ､α､β1和β2带)与上肢呈Fugl-Meyer评分正相关(θ:r=0.43, α:r=0.56, β1∶r=0.51, β2∶r=0.48; 均P<0.05),其中α频带相关性最强｡本研究结果与Kawano等的研究结论不同,这可能是因为Kawano等的研究纳入的研究对象为皮质缺血性卒中患者(不局限左侧半球卒中)与健康对照组的比较分析,而本研究纳入的患者均为左半球卒中后脑损伤患者,且两组患者均有不同程度的上肢功能障碍[卒中后失语组与卒中后非失语组平均FTHUE-HK评分分别为(1.6±1.1)分､(3.0±1.2)分]｡

本研究结果显示,卒中后失语组患者的C3P3-PSI在θ､δ频带均高于卒中后非失语组,组间差异均有统计学意义(θ:t=2.834, P=0.008; δ:t=2.761, P=0.010),在α､β及γ频带组间差异无统计学意义(均P>0.05),C3P3-PSI在δ､θ､α及β频带与偏瘫侧FTHUE-HK评分无关,C3P3-PSI(γ频带)与FTHUE-HK评分呈正相关(r=0.519,P<0.05)｡C3P3-PSI在θ､δ频带均高于卒中后非失语组,与C3F7-PSI､C3T5-PSI及C3C4-PSI表现出相同改变趋势,提示该区域在θ､δ频带的PSI改变可能仅与语言功能相关,与上肢功能无关｡卒中后失语患者C3P3-PSI在γ频带与上肢功能相关,提示初级运动感觉皮质整合能力可改善运动功能,但目前尚未见C3P3-PSI在γ频带增加与上肢功能状态相关性的研究,其具体机制尚不清楚｡

本研究结果表明,卒中后失语患者较卒中后非失语患者有更严重的上肢功能障碍｡卒中后失语组在语言-运动区C3F7-PSI､C3T5-PSI和运动感觉区C3P3-PSI的δ和θ频带显著高于卒中后非失语组,表明卒中后失语患者左额颞顶区间振荡同步性在δ和θ频带增强｡另外在运动区C3C4中,α､θ､δ频带的PSI同样显著高于非失语组,这可能反映了卒中后失语患者在患侧语言-运动区､运动感觉区θ､δ频带及运动区α､θ､δ频带的脑电相位同步性发生了改变,与语言功能相关,需要进一步研究明确｡卒中后失语组的C3F7-PSI在δ和θ频带与FTHUE-HK评分呈中等程度的负相关,提示卒中后失语患者C3F7-PSI在δ和θ频带脑电同步性的增强可能与上肢功能的损害有关｡此外,C3P3-PSI在γ频带与FTHUE-HK评分呈正相关,以及C3C4-PSI在δ频带与FTHUE-HK评分呈负相关,进一步支持了脑电同步性与上肢功能损害之间的复杂关系｡本研究结果表明,脑电相位同步性可能是卒中后失语患者上肢功能恢复的潜在生物标志物｡通过监测左侧额顶叶θ和δ频带的PSI变化,可能有助于评估卒中患者的语言及上肢功能状态和康复进展,同时有助于开发针对性的康复策略,促进患者的功能恢复｡

本研究局限性在于:(1)受试者来自混合人群,包括亚急性和慢性卒中患者,且纳入的患者例数较少,未来需要对更多卒中患者队列中的PSI进行进一步研究;(2)由于所有受试者均为从其他医院转诊,因此无法评估最初的卒中严重程度和病灶的体积大小,这是另一个可能的混杂因素;(3)本研究仅分析了入院后1次EEG信号,且采样时间较短,电极密度较低,后期研究可增加EEG采样次数､采样持续时间和电极密度,以进一步提高检查可靠性｡本研究中观察到卒中患者失语症和上肢运动障碍的相关性,但其内在神经机制不明确,需进一步深入研究探讨｡后续研究需扩大样本量,针对患者异质性(病程､病灶位置和范围､失语类型等)进一步分析,且尽可能采集长时程EEG数据,多次测量,以提高数据可靠性,同时设置健康对照组,从而对卒中后失语患者语言-运动功能内在机制进行更深入研究。