麻勇教授团队《自然·通讯》：揭示Axin1在肝脏缺血再灌注损伤中的新机制

肝脏缺血再灌注损伤（Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury, HIRI）是肝切除术和肝移植术后常见的并发症，严重者可导致肝衰竭乃至多器官功能衰竭[1]。尽管多种治疗策略已被证实可以减轻HIRI，但疗效仍有待提升[2]。因此，深入研究HIRI的病理生理机制，发掘新的干预靶点和策略具有重要的学术意义和临床价值。

体轴发育抑制因子1（Axin formation inhibitor 1，Axin1）是一种多功能支架蛋白，在癌症、代谢性疾病及缺血再灌注损伤等多种病理过程中扮演着关键角色[3]。既往研究显示，Axin1可通过调控SIRT1/P53/NRF2信号通路，抑制细胞凋亡与炎症反应，进而加剧心肌缺血再灌注损伤[4]。然而，Axin1在HIRI中的具体作用及机制尚不明确。

近日，哈尔滨医科大学附属第一医院麻勇教授团队在Nature Communications期刊上发表了题为 Axin formation inhibitor 1 aggravates hepatic ischemia‒reperfusion injury by promoting the ubiquitination and degradation of PPARβ的研究论文。该研究发现Axin1在肝脏缺血再灌注后表达升高，且与HIRI患者术后肝损伤程度紧密相关。为明确Axin1在HIRI中的作用，研究人员构建了肝细胞特异性Axin1过表达及敲除转基因小鼠HIRI模型。实验结果显示，敲除Axin1可缓解HIRI导致的细胞凋亡、炎症反应及肝损伤。此外，研究人员还构建了过表达及敲减Axin1的肝细胞缺氧复氧模型，结果同样证实了Axin1在肝细胞缺氧复氧过程中发挥了促炎、促凋亡、加剧损伤的作用。

为揭示Axin1参与调节HIRI的具体作用途径，研究人员进行了转录组测序，发现差异基因显著富集到PPAR信号途径。进一步研究发现，Axin1可抑制PPARβ的表达，进而激活NF-κB通路，加剧炎症反应及细胞凋亡。探索机制发现，Axin1可与PPARβ及E3泛素连接酶RBBP6蛋白相互结合，进而促进PPARβ泛素化降解。

综上，本研究明确了Axin1在HIRI中的生物学作用，阐明了Axin1促进PPARβ泛素化降解的分子机制。这一研究不仅丰富了HIRI的发病机制，更为治疗HIRI提供了新思路。

参考文献

[1] Dery KJ, Kojima H, Kageyama S, et al. Alternative splicing of CEACAM1 by hypoxia-inducible factor-1α enhances tolerance to hepatic ischemia in mice and humans. Sci Transl Med. 2023;15(707):eadf2059.

[2] Zhong C, Yang J, Zhang Y, et al. TRPM2 Mediates Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury via Ca2+-Induced Mitochondrial Lipid Peroxidation through Increasing ALOX12 Expression. Research (Wash D C). 2023;6:0159.

[3] Dai DL, Xie C, Zhong LY, et al. AXIN1 boosts antiviral response through IRF3 stabilization and induced phase separation. Signal Transduct Target Ther. 2024;9(1):281.

[4] Li J, Wang H, Chen L, Zhong J, Wang J, Xiao J. Ischemia-reperfusion injury in human AC16 cardiomyocytes is modulated by AXIN1 depending on c-Myc regulation. Ann Med Surg (Lond). 2023;85(10):4844-4850.

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56967-8