eGastroenterology：哈佛医学院揭示Gasdermin D在慢加急性肝衰竭中的多器官效应

导读

肝脏是人体最“沉默”的器官，一旦发生慢加急性肝衰竭（Acute-on-Chronic Liver Failure, ACLF），死亡率可高达50%以上！这种疾病常伴随多器官功能衰竭，治疗手段极为有限。近日，来自哈佛医学院Gyongyi Szabo教授及团队在eGastroenterology发表了一项题为“Gasdermin D deletion prevents liver injury and exacerbates extrahepatic damage in a murine model of alcohol-induced ACLF”的原创研究。首次揭示了焦亡关键蛋白——Gasdermin D（GSDM-D）在酒精诱发ACLF中的“双刃剑”作用：该蛋白在加剧肝脏损伤的同时，却又能保护肾脑免遭“连带伤害”。这一发现提示GSDM-D在ACLF中的效应可能有器官特异性，为ACLF治疗提供了全新思路！

一、ACLF：肝脏的“生死危机”，为何如此凶险？

什么是ACLF？

ACLF是一种在慢性肝病（如肝硬化）基础上突然恶化的致命综合征。患者可能在数天到数周内出现肝功能急剧恶化，并伴随至少一个肝外器官（如肾、脑、肺等）衰竭。据统计，全球每年有约80万例肝硬化患者因并发症住院，其中大部分因ACLF而需要重症监护和器官支持，而肝移植是目前唯一的有效治疗手段。

酒精：ACLF的“隐形推手”

长期酗酒是导致肝硬化和ACLF的主要原因之一。酒精会通过多种机制破坏肝细胞，包括：（1）直接毒性：代谢产物乙醛损伤DNA和蛋白质。（2）炎症风暴：激活免疫细胞（如中性粒细胞），可释放大量促炎因子。（3）细胞死亡：诱导细胞坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis）等。其中，焦亡作为一种炎症性程序性死亡方式，近年来备受关注，而执行焦亡的关键蛋白GSDM-D，正是本研究的核心。 

二、Gasdermin D：细胞焦亡的“刽子手”还是“守护者”？

焦亡：一场“自爆式”免疫防御

当细胞感知到病原体或危险信号时，会启动焦亡：（1）炎症小体激活：如NLRP3识别危险信号。（2）Caspase酶切割GSDM-D：生成N端片段（NT-GSDM-D）。（3）细胞膜穿孔：NT-GSDM-D在细胞膜上形成孔道，释放促炎因子（如IL-1β、IL-18），同时细胞肿胀破裂。焦亡本是机体清除感染的防御机制，但过度激活会导致组织损伤。此前研究发现，GSDM-D在肝炎、脂肪肝等多种肝病中高表达，但其在ACLF中的作用尚不明确。 

针对上述背景，研究团队提出3个关键问题并试图用小鼠模型来回答：

• GSDM-D是否驱动ACLF的肝脏损伤？ 

• 抑制GSDM-D能否保护肝脏？ 

• 这种保护是否以牺牲其他器官为代价？

三、研究设计：小鼠模型揭秘GSDM-D的“双面角色”

研究团队构建了一种酒精诱发的ACLF小鼠模型：

• 慢性肝损伤：通过胆管结扎（bile duct ligation，BDL）手术诱导28天肝硬化。

• 急性打击：单次灌胃高剂量酒精（5g/kg），模拟酗酒引发的急性失代偿。

• 基因敲除：对比野生型（wild-type，WT）与GSDM-D基因敲除（knockout，KO）小鼠的病理变化。

在酒精灌胃9小时后，采集肝脏、肾脏和脑组织，评估：（1）炎症水平（如IL-6、中性粒细胞浸润）；（2）细胞死亡类型（焦亡、凋亡和坏死性凋亡）；（3）器官功能（肝纤维化、肾功能指标和脑神经炎症）。

四、颠覆性发现：敲除GSDM-D虽“拯救肝脏”，却让肾脑“遭殃”

01 肝脏：炎症减轻，但再生能力受损

积极作用： 

• 炎症下降：GSDM-D敲除小鼠肝脏中促炎因子（IL-6、MCP1）、中性粒细胞浸润显著减少 （见图1）。 

• 细胞死亡减少：凋亡（Caspase-3）、焦亡（IL-1β/IL-18）和坏死性凋亡（RIPK3）均被抑制。 

• 纤维化缓解：胶原沉积减少，纤维化标志物（Col1a1）表达降低。 

图1：GSDM-D敲除鼠（橘黄色，右侧）的炎症因子水平明显低于对照组

来源：原文图2C

消极作用： 

• 肝细胞功能退化：凝血因子（F5、F8）合成减少，胆红素水平升高。

• 再生障碍：增殖标志物（Ki67）下降，干细胞/胆管细胞标记物（KRT7）增加，提示肝细胞转向“衰老”或“去分化”状态（见图2）。

上述结果表明：GSDM-D缺失虽然缓解肝脏炎症，但抑制了肝细胞再生并促进其衰老，这可能影响长期肝功能恢复。

图2：GSDM-D敲除鼠的肝细胞增殖能力明显下降

来源：原文图6F

02 肾脏：损伤加重，坏死性凋亡“抬头”

• 功能恶化：KO小鼠血清尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和肾损伤标志物（KIM-1）升高。

• 病理评分上升：肾小管扩张、炎细胞浸润加剧。

• 死亡方式转变：焦亡减少，但坏死性凋亡相关基因（Ripk3、Mlkl）表达增加。

这表明：抑制焦亡本为减轻损伤，却意外激活了另一种死亡途径！

03 脑部：神经炎症加剧，神经元受损

小脑变化： 

• 星形胶质细胞活化：GFAP（Glial Fibrillary Acidic Protein，胶质纤维酸性蛋白）表达升高。 

• 神经元凋亡：促凋亡基因（Fas、Caspase-3）上调，抗凋亡因子（Bcl2）减少 （见图3）。 

• 突触功能异常：突触蛋白（Syp、Psd95）表达紊乱。 

图3：焦亡得到了抑制，但神经元的凋亡却显著升高

来源：原文图8E

五、科学意义：ACLF的器官特异性治疗

1. 本研究首次揭示GSDM-D在ACLF中的多器官效应：挑战了“抑制焦亡必然有益”的传统观点。

2. 临床治疗启示：直接靶向GSDM-D可能“顾此失彼”，需开发器官特异性抑制剂（如肝脏特异性药物）。

结语

本研究像一把钥匙，打开了理解ACLF多器官损伤机制的新大门。同时，再次敲响警钟：长期酗酒不仅导致肝硬化，还可能引发全身多器官连锁衰竭。即便肝脏“暂时扛住”，肾、脑等器官也可能默默承受不可逆损伤。

引证本文

Martí Ortega-Ribera, Yuan Zhuang, Veronika Brezani, Radhika S Joshi, Zsuzsanna Zsengeller, Prashanth Thevkar Nagesh, Aditi Datta, Gyongyi Szabo - Gasdermin D deletion prevents liver injury and exacerbates extrahepatic damage in a murine model of alcohol-induced ACLF: eGastroenterology 2025;3:e100151.

https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100151