Arthritis Rheumatol：FoxO1缺失增强系统性红斑狼疮中B细胞异常激活的作用机制及其治疗潜力
2024-11-08 潘华 MedSci原创 发表于上海
FoxO1缺失会导致B细胞异常增殖和活化，加剧SLE病情。
系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，其中髓系抑制性细胞（MDSCs）通过支持浆细胞的存活在疾病进展中起关键作用。研究发现，单核髓系抑制性细胞（M-MDSCs）中的叉头盒蛋白O1（FoxO1）表达水平与SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分呈负相关，提示FoxO1可能在调节M-MDSCs功能和控制SLE进展方面具有重要作用。本研究旨在验证FoxO1缺失是否通过增强B细胞异常功能加剧SLE病情，并探讨这一机制的潜在治疗价值。
首先，利用GEO数据库和临床样本对SLE患者和SLE模型小鼠中M-MDSCs的FoxO1表达及其临床意义进行验证。通过Cre-LoxP技术构建FoxO1缺失的髓系特异性敲除小鼠（mFoxO1-/-），在小鼠SLE易感模型中观察其对B细胞功能的影响。通过整合ChIP-seq和转录组分析、荧光素酶报告基因实验及ChIP-qPCR，评估FoxO1在转录调控中的作用。使用甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）、RNA测序和CRISPR-dCas9技术分析FoxO1的m6A修饰情况。体外B细胞共培养实验、Capmatinib胃内灌胃、m6A调控的MDSCs移植以及SLE患者样本验证，用以探讨FoxO1在M-MDSCs失调中对B细胞的调节作用。
研究结果表明，FoxO1在SLE患者和狼疮小鼠的M-MDSCs中表达降低，而FoxO1缺失的髓系特异性敲除小鼠（mFoxO1-/-）表现出更显著的B细胞功能异常。机制上，FoxO1通过与启动子区结合抑制Met基因的转录。FoxO1缺失的M-MDSCs会阻断Met/COX2/PGE2分泌通路，导致B细胞增殖和过度活化。此外，Met拮抗剂Capmatinib有效缓解了狼疮的加重过程。研究还发现，ALKBH5通过在FoxO1 mRNA的CDS和3'-UTR区域催化m6A修饰，调控FoxO1的表达水平。通过在M-MDSCs中过表达ALKBH5提高FoxO1水平，可以有效改善狼疮的进展。最后，在未经治疗的SLE患者样本中证实了这些相关性。
研究设计与主要研究结果
本研究揭示了M-MDSCs中的FoxO1通过Met/COX2/PGE2通路在B细胞调控中的关键作用，FoxO1缺失会导致B细胞异常增殖和活化，加剧SLE病情。此外，ALKBH5介导的m6A修饰上调FoxO1表达在改善SLE病程中具有显著疗效。这些发现表明，通过调控ALKBH5/FoxO1/Met轴以抑制B细胞的活化，可作为管理SLE的新型治疗策略。
原始出处：
FoxO1 Deficiency in M-MDSCs Exacerbates B Cell Dysfunction in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2024 Nov 4. doi: 10.1002/art.43046. Epub ahead of print. PMID: 39492682.
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