Arthritis Res Ther：氧化固醇代谢在系统性红斑狼疮皮肤损伤中的作用及其潜在治疗靶点分析

系统性红斑狼疮（SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，常累及皮肤，导致皮肤损伤的炎症反应。既往研究表明，SLE患者存在脂质和胆固醇代谢异常，且氧化固醇作为胆固醇代谢产物，在多种疾病的发生中发挥重要作用。然而，氧化固醇在SLE皮肤病变中的作用仍不清楚。本研究旨在探索氧化固醇代谢是否在SLE皮肤病变中参与了免疫细胞的聚集和调控机制，并评估其作为治疗靶点的潜力。

本研究对SLE皮肤病变中的氧化固醇进行了靶向代谢组学分析。首先，利用液相色谱-质谱联用（LC-MS）技术检测皮肤损伤处的氧化固醇含量，并与未损伤皮肤样本进行比较。随后，通过免疫组织化学染色和单细胞测序数据分析，确定皮肤成纤维细胞是主要的氧化固醇合成细胞，其氧化固醇相关基因CH25H和CYP7B1在SLE病变皮肤中高表达。为研究该高表达的作用机制，我们刺激成纤维细胞并观察其对外周血单个核细胞（PBMCs）趋化的影响，采用Transwell小室进行化学趋化试验。同时，加入GPR183抑制剂，以验证氧化固醇在免疫细胞聚集中的作用。

本研究发现，SLE皮肤病变中存在显著的氧化胆固醇代谢异常。与未受累皮肤相比，受损皮肤中7-酮胆固醇、5α,6α-胆甾烷-3β,5α,6β-三醇等氧化固醇显著增加（P值均小于0.05）。进一步分析显示，成纤维细胞是CH25H和CYP7B1高表达的主要细胞，通过免疫组化证实这些酶在SLE患者和小鼠的病变皮肤中显著增加。单细胞测序数据表明，CH25H和CYP7B1主要在CXCL1+亚群成纤维细胞中表达。IL-1β刺激显著增加了成纤维细胞中CH25H和CYP7B1的表达（P<0.001），并通过p38 MAPK和NFκB通路调控。此外，IL-1β刺激的成纤维细胞促进了PBMCs的趋化，而加入GPR183抑制剂显著降低了该趋化效果，表明氧化固醇通过GPR183受体介导了免疫细胞的招募。在SLE病变皮肤中，GPR183+细胞显著增加，并与CD3+ T细胞和CD19+ B细胞共表达。这些结果提示，通过氧化固醇的合成与免疫细胞招募的联系，成纤维细胞在SLE皮肤病变的进展中起到了重要作用。

SLE皮损中CH25 H和CYP7B1表达上调

本研究揭示了SLE皮肤损伤中异常的氧化固醇代谢机制，成纤维细胞通过IL-1β介导的NFκB和p38 MAPK通路上调CH25H和CYP7B1，增加了7α-25-OHC的生成，进而通过GPR183促进免疫细胞的趋化。这一机制为SLE皮肤病变中氧化固醇代谢与免疫细胞浸润之间的联系提供了新的见解，并显示出GPR183作为潜在治疗靶点的可能性。

原始出处：

Oxysterols contribute to immune cell recruitment in SLE skin lesions. Arthritis Res Ther 26, 181 (2024). https://doi.org/10.1186/s13075-024-03414-6