研究证实：运动强度大，乳酸含量高，身体会更容易生病！

在我们以往的认知中，运动量过大会伤筋伤骨，事实上，运动量过度还会对免疫系统产生不小的负面影响。

最近，浙江大学的研究团队在《自然》杂志上发表了一项引人注目的研究，揭示了细胞如何通过感知代谢产物L-乳酸来调节先天性免疫反应。

L-乳酸是一种在细胞代谢中产生的有机酸，通常在剧烈运动或缺氧状态下增加。

它被认为是肌肉疲劳的一个标志，但研究表明，L-乳酸不仅仅是代谢的副产品。

相反，它在细胞信号传递和免疫调节中也扮演着重要角色。

浙大的研究团队发现，当细胞内L-乳酸浓度升高时，丙氨酰-tRNA合成酶1和2（AARS1/2）会感知到这一变化。

这两个酶不仅在细胞的正常代谢中发挥作用，还担任着L-乳酸的“传感器”，能够以微摩尔级别的亲和力高效结合L-乳酸。

研究表明，AARS2会利用L-乳酸对环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）进行乳酰化修饰。

cGAS是一个关键的先天性免疫受体，能够识别并结合外源或异常的双链DNA，从而激活免疫反应。

然而，当AARS2与cGAS结合后，乳酰化过程会导致cGAS的失活，抑制其免疫响应。

这一机制揭示了L-乳酸如何通过影响cGAS活性来调节免疫反应的新途径。

乳酰化作为一种重要的翻译后修饰，能够显著改变蛋白质的结构和功能。

在该研究中，研究团队建立了一种遗传密码扩展正交系统，允许将乳酰赖氨酸掺入蛋白质中。

他们的实验表明，cGAS中的特定位点乳酰基的存在，显著影响其液体状相分离能力，进而削弱了其识别DNA的能力。

这一发现不仅阐明了乳酰化对cGAS功能的抑制作用，也为理解细胞如何通过代谢物调控免疫响应提供了新的视角。

研究人员进一步通过基因敲入技术，将乳酰模拟物或乳酰抗性基因引入小鼠模型，发现乳酰模拟物的敲入会抑制cGAS活性，而乳酰抗性基因的敲入则能使小鼠抵御高水平L-乳酸诱导的免疫逃逸。

这一发现为开发针对L-乳酸介导的免疫逃逸的新型治疗策略提供了可能。

此外，在应激状态下，小鼠中阻断单羧酸转运体1（MCT1）可以抑制cGAS的乳酰化过程，从而恢复免疫监视功能。

这一发现为通过调节MCT1活性来干预L-乳酸对免疫的影响提供了新的思路，可能有助于治疗与免疫逃逸相关的疾病。

总的来说，浙江大学的这项研究揭示了AARS1/2作为细胞内L-乳酸传感器的关键作用，以及乳酰化如何通过影响cGAS调节先天性免疫反应的新机制。

这不仅深化了我们对细胞代谢与免疫相互作用的理解，也为未来的免疫治疗提供了新的研究方向。

随着科学的不断进步，我们期待有更多的突破能够帮助我们更好地应对免疫相关的疾病。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07992-y