抗癌药新组合：PD-1抑制剂联合奥拉帕利治疗驱动基因阴性肺癌遭遇滑铁卢！

大多数非小细胞肺癌确诊的时候处于晚期，无法进行手术治疗。如果患者没有靶向药的治疗机会，那么唯一的机会就是免疫检查点抑制剂，如果不是PD-L1高表达，则还需要将PD-1联合铂类化疗进行组合，总体来说免疫治疗的出现改善了患者的生存期。对于没有EGFR或ALK基因突变的肺癌，PD-1抑制剂联合培美曲塞和铂类化疗是晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗。而且患者使用这些药物组合起效，则生存期超过5年的概率更大。

奥拉帕利是一种PARP抑制剂，对于乳腺癌和卵巢癌表现出较好的治疗活性。临床前的研究表明，PARP抑制剂可以通过激活干扰素通路和促进免疫细胞浸润肿瘤微环境，来诱导免疫原反应。PARP抑制剂还可以上调PD-L1表达，所以就有了将PARP抑制剂和PD-1抑制剂联合使用的思路。下面就是一项三期临床试验，研究PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合奥拉帕利，或帕博利珠单抗联合培美曲塞进行维持治疗，以判断联合治疗的思路。

1、PD-1和PARP抑制剂联合的疗效

这是一项三期临床试验，入组的患者为晚期非鳞状非小细胞肺癌，这些患者没有驱动性基因突变且没有经过系统治疗。这些患者首先使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂治疗4个周期，对于治疗产生完全缓解、部分缓解或病情稳定的患者分为两组。一组患者每天两次口服奥拉帕利（每次300毫克），每3周使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗。另外一组患者属于对照组，则是每3周使用帕博利珠单抗联合培美曲塞。也就是两组患者的治疗区别是维持治疗的药物。

这项临床试验入组的患者很多，1003名患者选出了672名患者分为了两组。中位随访时间达到了39.9个月，结果如上面的图示，奥拉帕利联合PD-1的中位无进展生存时间是7.1个月，PD-1联合培美曲塞的中位无进展生存时间是8.3个月，没有显著区别。

两组患者的中位总生存时间分别是20.7个月和23个月，也是没有显著区别。也就是这个研究的结论是没有达到预期的终点。安全性方面，3级以上治疗相关不良事件的发生率分别是26.1%和30%。

2、启发和讨论

这个研究属于耗资比较大的三期临床试验，但是很遗憾没有达到预期的结果。也就是在临床前探索的PARP抑制剂与PD-1的组合没有达到更好的预期，当然如果能达到预期则患者可以不需要打化疗了，可能这是比较具有吸引力的。但研究结果如此可能也确实没有更好的办法了。不过后面关于这两种药物的组合是否有新的思路或数据我们拭目以待。但是上面的研究结论请大家注意，避免不必要的联合用药错误。

参考文献：

Gray JE, et al., The Phase 3 KEYLYNK-006 Study of Pembrolizumab plus Olaparib versus Pembrolizumab plus Pemetrexed as Maintenance Therapy for Metastatic Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer, Journal of Thoracic Oncology (2024),