Lancet Oncol：卡马替尼对MET ex14的非小细胞肺癌的疾病控制率98%！

约3%至4%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者携带MET外显子14跳跃（MET ex14）这一基因突变，这类患者通常预后较差。卡马替尼（capmatinib），作为一款MET抑制剂，已被证明对携带此突变的NSCLC患者具有显著的疗效。支持该药物获批的重要研究之一是2期临床试验GeoMETrymono-1，该研究的最终结果已于近日正式发表在权威医学期刊《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology），为卡马替尼的抗癌疗效提供了坚实的科学依据。

数据显示，无论患者是否接受过之前的治疗，卡马替尼在MET ex14突变NSCLC患者中的抗肿瘤活性都得到了显著体现。对于一线治疗的患者，其总缓解率（ORR）为68%，而在后线治疗患者中，总缓解率为44%；同时，疾病控制率（DCR）分别达到了98%和82%。这些结果表明，卡马替尼不仅能够带来较高的缓解率，还可以帮助患者获得持久的临床获益，并显著延长生存时间。

该研究是一项非随机、多队列、开放标签的2期试验，入组了来自全球25个国家的152个临床中心的373例IIIB/IV期NSCLC患者，这些患者均携带MET基因异常（MET ex14突变或MET扩增），且无EGFR基因突变或ALK基因重排。共有160例患者携带MET ex14突变，其中61%为女性。试验分为两个亚组，分别为未接受治疗的60例初治患者（接受卡马替尼一线治疗）和100例经治患者（接受卡马替尼后线治疗）。所有患者均接受卡马替尼每日两次的口服治疗，每次剂量为400毫克，治疗周期为21天。

主要终点为盲法独立中心评审委员会（BICR）根据RECIST v1.1（实体瘤疗效评价标准1.1）评估的总缓解率。结果显示，在初治患者中，ORR达到68%（41/60），其中5%的患者（3例）达到完全缓解（CR），63%的患者（38例）部分缓解（PR）；此外，25%的患者（7例）疾病稳定，疾病控制率达98%（59/60）。在经治患者中，ORR为44%（44/100），其中1%的患者（1例）完全缓解，43%的患者（43例）部分缓解；另外36%的患者（36/100）疾病稳定，DCR为82%（82/100）。卡马替尼在后线治疗中的表现尤为亮眼，二线治疗患者的ORR为52%，DCR高达90%。

无论患者接受初治或后线治疗，均观察到持久的缓解效果。初治患者的中位缓解持续时间为16.6个月，经治患者为9.7个月，大部分患者在启动治疗后两个月内即获得了临床缓解。

在生存数据方面，初治患者的中位无进展生存期（PFS）为12.5个月，中位总生存期（OS）为21.4个月；经治患者的中位PFS为5.5个月，中位OS为16.8个月，尤其是二线治疗患者表现出更好的生存获益，其中位PFS和OS分别达到6.9个月和26.0个月。

另外，事后分析评估了卡马替尼对脑转移的效果。研究表明，无论患者是否接受过颅内放疗，卡马替尼均能缩小颅内肿瘤病灶。在160例携带MET ex14突变的NSCLC患者中，有28例患者可以评估颅内疗效，其中57%（16/28）的患者实现了颅内缓解，包括9例颅内完全缓解（其中8例为二线或三线治疗，1例为一线治疗）。其中，颅内完全缓解持续时间超过6个月的患者共有5例。更具体地看，在未接受过颅内放疗的患者中，颅内缓解率为67%（10/15），而已接受颅内放疗的患者中，该比例为46%（6/13）。

安全性方面，研究纳入了所有接受治疗的373名患者进行分析。MET ex14突变NSCLC患者的卡马替尼中位暴露持续时间为34.9周，而所有MET基因异常患者的中位暴露持续时间为17.9周。总体来说，卡马替尼的安全性表现良好，未出现新的安全信号。最常见的治疗相关不良事件为外周水肿（47%）、恶心（35%）、肌酐升高（21%）和呕吐（20%）。其中，44%的患者发生了3-4级严重不良事件，另有4例（1%）患者因治疗相关不良事件死亡。

此外，试验还探讨了不同基因检测方法对于治疗指导的意义。在本次研究中，基于肿瘤组织的核酸检测（RT-PCR）与基于血浆样本的二代测序（F1LCDx检测）在识别MET ex14突变方面表现出高度一致性。通过这两种检测方式筛选出的MET ex14突变NSCLC患者，接受卡马替尼治疗后的临床活性相似，支持将液体活检作为该药物的伴随诊断工具，进一步推动了靶向治疗的精准化发展。

总的来看，这些长期研究结果表明，卡马替尼无论在初治还是经治MET ex14 NSCLC患者中都具有显著的疗效，尤其在一线治疗中表现出更为显著的临床获益。《柳叶刀-肿瘤学》同期评论文章指出，虽然卡马替尼与其他MET抑制剂的疗效相当，但MET抑制剂在总体上不如EGFR或ALK靶向疗法。引起这一现象的可能原因之一是，部分患者体内存在TP53、MAPK、PI3K等下游MET信号通路的突变，或其他平行通路（如RAS、EGFR、FGFR）的突变，这可能会影响MET抑制剂的疗效。未来的研究方向应集中于探索MET抑制剂与其他通路靶向疗法的联合使用，以进一步提高疗效，实现更加精准的个体化治疗。

原始出处：

Wolf J, Hochmair M, Han JY, Reguart N, Souquet PJ, Smit EF, Orlov SV, Vansteenkiste J, Nishio M, de Jonge M, Akerley W, Garon EB, Groen HJM, Tan DSW, Seto T, Frampton GM, Robeva A, Carbini M, Le Mouhaer S, Yovine A, Boran A, Bossen C, Yang Y, Ji L, Fairchild L, Heist RS.Capmatinib in MET exon 14-mutated non-small-cell lung cancer: final results from the open-label, phase 2 GEOMETRY mono-1 trial.Lancet Oncol. 2024 Oct;25(10):1357-1370. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00441-8