年轻女子腿部肿痛，罪魁祸首竟是“抗磷脂综合征”

01 一波三折的住院经历

小慧，27岁，1月前右踝部开始出现肿痛，后肿痛向上蔓延至右小腿，因考虑“右下肢丹毒”至我院皮肤科住院治疗，入院检查：降钙素原：0.336(ng/ml)↑；D二聚体 761(ng/ml)↑；血常规：白细胞 4.35(10^9/L)，血红蛋白 93.00(g/L)↓；尿液分析：蛋白 1+；右下肢动静脉彩超：右侧股浅静脉中远段、腘静脉血栓形成（不完全型）。原来是下肢静脉血栓引起她右下肢肿痛，于是小慧转到血管外科继续治疗。

血管外科补充检查如下：自身免疫病组合：抗核抗体1:320，抗双链DNA 638.856(IU/ml)↑；狼疮抗凝物检测：DRVVT比值 1.65↑；抗磷脂抗体六项：β2GP1-IgG 150↑，β2GP1-IgM 117↑，ACA-IgG 134↑，ACA-IgM 60↑；补体：C3 0.51(g/L)↓，C4 0.02(g/L)↓；PC、PS正常；肺动脉CTA：未见明确肺动脉栓塞征象。血管外科给小慧加了利伐沙班抗凝治疗，因为发现多个自身免疫抗体和抗磷脂抗体阳性，请风湿免疫科医生会诊，追问病史发现原来小慧平时有关节痛、脱发、光过敏的症状，终于真相大白，小慧被诊断为：系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征。于是小慧再次转科，转至风湿免疫科继续治疗。

风湿免疫科住院期间，查coombs试验阳性，24小时尿蛋白 0.99g↑；综上提示小慧存在狼疮性肾炎和狼疮血液系统损害，风湿科给小慧的治疗方案是：甲泼尼龙片52mg qm，吗替麦考酚酯 0.75g bid，硫酸羟氯喹片200mg bid，依诺肝素桥接华法林抗凝治疗。经过上述治疗后，小慧的下肢肿痛逐渐缓解，出院后小慧继续规律在风湿免疫科门诊复诊并坚持用药。

小慧才20多岁，就出现下肢静脉血栓，这真凶就是“抗磷脂综合征”。那“抗磷脂综合征”是一种什么样的疾病呢？

02 什么是抗磷脂综合征

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS)是一种以反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体谱(antiphospholipid antibodies,aPLs)持续中、高滴度阳性的自身免疫病。通常分为原发性APS和继发性APS，后者多继发于系统性红斑狼疮(SLE）、干燥综合征等结缔组织病。APS临床表现复杂多样，全身各个系统均可受累，最突出的表现为血管性血栓形成。大家可能对APS容易导致流产胎停比较熟悉，但对APS会导致血栓事件以及其他的表现却不太了解。

03 抗磷脂综合征（APS）的临床表现

1、血栓事件：静脉栓塞在APS中更常见,最常见部位为下肢深静脉血栓，也可累及肾、肝、锁骨下、视网膜、上腔和下腔静脉，以及内静脉窦等。动脉栓塞最常见的部位为颅内血管，也可累及冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉等。

2、病理妊娠：包括自然流产、胎停、新生儿早产等。

3、分类标准外临床表现：包括网状青斑、浅表性静脉炎、血小板减少症、抗磷脂抗体相关肾脏病变、心脏瓣膜病变（瓣膜生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等）、溶血性贫血、舞蹈症、认知功能障碍和横贯性脊髓炎等。

4、灾难性APS：少数APS患者可在1周内出现进行性多个(3个或3个以上）器官的血栓形成，累及脑、肾、肝或心脏等重要脏器造成器官功能衰竭和死亡，并有病理证实小血管内血栓形成。

本例患者小慧就是出现了下肢深静脉血栓，且同时发现存在系统性红斑狼疮，因此考虑她是红斑狼疮继发APS。

04 抗磷脂综合征的诊断标准

表1 2006年抗磷脂综合征悉尼修订的分类标准

05 血栓性抗磷脂综合征的防治

在2019年EULAR成人抗磷脂综合征的管理建议中提到：

（1）中高抗磷脂抗体滴度的定义：

IgG和/IgM型的抗心磷脂抗体：IgG型滴度>40（GPL），IgM型滴度>40（MPL），或滴度>99百分位数；IgG/IgM型的抗β2糖蛋白I抗体：滴度>第99百分位数。

（2）高风险抗磷脂抗体谱：2次以上间隔至少12周的狼疮抗凝物阳性，或aPL谱（抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体、狼疮抗凝物）中任意双阳或三阳，或持续高aPL滴度；

（3）低风险抗磷脂抗体谱：低滴度抗心磷脂抗体、抗β2糖蛋白I抗体，特别是一过性的。

在抗磷脂综合征的防治及管理中，我们需要根据患者是首次的血栓事件还是复发的血栓事件、是静脉血栓事件还是动脉血栓事件、是高风险还是低风险的抗磷脂抗体谱、是否三种抗磷脂抗体阳性、是否合并结缔组织病等情况综合评估后给予治疗。本例患者小慧首次出现静脉血栓事件，三种抗磷脂抗体阳性，属于高风险抗磷脂抗体谱，根据表2的建议，不推荐使用利伐沙班，建议用华法林抗凝治疗，且小慧属于无明显诱因的首次静脉血栓事件，建议长期抗凝治疗。

06 产科抗磷脂综合征（APS）的治疗

根据不同妊娠临床表现，以及既往有无血栓病史和病理妊娠史，可考虑选用小剂量阿司匹林、低分子肝素，或阿司匹林联合低分子肝素治疗。通常经合理的治疗后，超过70%的APS妊娠妇女可顺利分娩。所以有产科APS的朋友们也不用过于担忧，这类情况的治疗效果还是比较理想的。但也有少部分产科APS的朋友经过阿司匹林和低分子肝素治疗后仍然出现不良妊娠事件，这就属于难治性产科APS，那还有应对的办法吗？有的！建议在妊娠前使用阿司匹林和羟氯喹的基础上，于妊娠期前3个月考虑加用小剂量（≤10mg/d）泼尼松或同等剂量的糖皮质激素；另外有小样本的研究显示，静脉使用免疫球蛋白可能有效。

另外产科APS还需要注意的是，围产期和产褥期管理：APS患者孕36周后可以随时停用阿司匹林，理想情况下需要在分娩前7~10d停用。分娩前12~24h需停用低分子肝素，尽可能减少分娩相关出血。产科APS并非剖宫产指征，如无其他产科并发症，通常推荐在孕38~39周进行计划分娩（催产或剖宫产），从而便于控制抗栓药物的终止时间。如果合并子痫前期和胎盘功能不良的临床表现，可根据产科指征处理。既往合并血栓事件的APS患者建议终生接受华法林抗凝，不建议停用抗凝时间超过48h。在产褥期应尽早恢复抗凝。对无血栓事件的产科APS患者，建议产后继续预防性抗凝治疗至少6周。

因此，对于产科APS的患者朋友们，备孕期、孕期、产褥期都需要风湿免疫科和妇产科的综合管理，才更有助于顺利妊娠、分娩，获得更好的母胎结局，并减少母亲血栓事件的发生。

参考文献

1.赵久良,沈海丽,柴克霞,等. 抗磷脂综合征诊疗规范[J]. 中华内科杂志,2022,61(9):1000-1007.

2.Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Ann Rheum Dis. 2019 Oct;78(10):1296-1304.