J Cereb Blood Flow Metab：循环分子反映脑海绵状血管畸形中出血的影像学生物标志物

脑海绵状血管畸形（cerebral cavernous malformations，CCM），也称为海绵状血管瘤，是容易出血的充满血液的异常毛细血管，全球患病率为 0.1% 至 0.5%。 CCM 疾病的临床病程仍然高度可变。患者可能会出现侵袭性的临床病程，临床症状出现较早，病变负荷较高，症状性出血更频繁。尽管首次症状性出血 （symptomatic hemorrhage ，SH） 的年风险估计低于 1%，但与静止病变相比，SH 后复发性出血的风险高出 10 倍，并伴有额外的累积残疾。目前尚不清楚是什么使这些患者易患这种增加的风险， 但 SH 后持续的炎症和血管生成可能会导致这一过程。此外，最近有报道称，在影像学上确定为无症状变化（asymptomatic change，AC）的亚临床出血也会增加未来 SH 的可能性。因此，需要准确的生物标志物来区分高危病例，选择他们进行侵入性或新型干预，并跟踪疾病状态、进展和对治疗的反应。

定量磁化率标测 （quantitative susceptibility mapping，QSM） 和动态对比增强定量灌注（dynamic contrast enhanced quantitative perfusion，DCEQP） 分别用于磁共振成像 （magnetic resonance imaging，MRI） 以评估 CCM 病灶中的铁含量和血管通透性，是监测近期 SH 的 CCM 新出血的生物标志物。抗凝结构域、 炎症机制、血脑屏障通透性以及内皮紧密连接稳定性相关的几种失调途径与 CCM 机制有关，包括 MAPK/MEKK3/ERK3、PI3K-Akt 和 Notch。 此外，肠道微生物组相关的肠漏上皮与 CCM 发生有关，并且在 SH 病例中显示了微生物组差异。 因此，与上述机制相关的几种血浆蛋白正在被探索为 CCM 出血活动的候选生物标志物。然而，尚未在用于监测病变出血生物标志物的特定背景下评估循环血浆生物标志物的变化，也尚未与病变 QSM 和 DCEQP 相关。通过将循环蛋白质和代谢物的变化与平均病变 QSM 和 DCEQP 的预期变化相关联来整合多组学方法，将交叉验证相应的生物标志物，并可能增强我们对 CCM 生物学的理解。

1月20日，芝加哥大学Issam A Awad团队在Journal of Cerebral Blood Flow And Metabolism（IF= 4.9）发表了题为“Circulating molecules reflect imaging biomarkers of hemorrhage in cerebral cavernous malformations”的研究，假设 CCM 病变 QSM 和 DCEQP 变化与 SH 后前瞻性监测期间循环生物标志物水平的变化相关。

该队列研究在前一年招募了 46 名 CCM SH 患者。在 60 个为期一年的前瞻性随访周期的开始和结束时同时采集血浆样本、QSM 和 DCEQP。分别通过酶联免疫吸附测定和液相色谱质谱法评估与 CCM 出血相关的 16 种蛋白和 12 种代谢物的血浆水平。

图1.代谢物和蛋白质的生物学意义与定量磁敏定位 （QSM） 和动态对比增强定量灌注 （DCEQP） 相关。

铁沉积（通过 QSM 评估）和血管通透性（由 DCEQP 评估）反映了不同的病理生理过程：本文的结果表明，CD14 、ROBO4 和 TM 血浆水平的变化与平均病变 QSM 的变化相关。这三种化合物与炎症途径以及血管完整性有关。CD14 可以作为检测细菌 LPS 和激活炎症途径（如 NF-κB 和TLR 信号传导）的辅助受体，是巨噬细胞用来促进从出血中清除过量铁的特异性受体之一。ROBO4 是血管内皮细胞表达的 VEGF 信号转导的内源性抑制剂，在维持血管完整性和内皮屏障稳定性方面也发挥作用。TM 刺激抗凝活化蛋白 C 的水平，并已被证明在人类 CCM 病变环境中增加和 TM 水平升高。综上，循环化合物可能反映了在病变原位发生的促炎和抗炎以及抗血栓形成过程，旨在清除血液制品，并通过铁沉积的变化来观察。

与病灶铁含量变化相关的能量和炎症代谢物：乙酰左旋肉碱在脂肪酸代谢中发挥作用，并与神经保护和线粒体健康有关。它与 QSM 变化的相关性可能与它在减轻氧化应激和调节炎症反应方面的作用有关，这两者在大脑内铁沉积的情况下都至关重要。乙酰左旋肉碱已知可逆转成纤维细胞中铁诱导的氧化应激，并可作为抗血管生成分子，减少血管生成过程中的炎症。元乙酰左旋肉碱还抑制NF-κB 和 ICAM-1，减少单核细胞在内皮细胞上的粘附。 

细胞外基质 （ECM） 重塑和 TGF-β 通路蛋白与病变血管通透性的变化有关：DCEQP 值的变化与血浆内皮糖蛋白、TSP2 和 IL16 水平的变化有关。内皮糖蛋白是血管生成和内皮功能的关键调节因子，尤其是在血管重塑的情况下。它与 CCM 生理发病机制有关。Endoglin 通过调节 TGF-β 信号传导来影响内皮细胞增殖、分化和迁移之间的平衡。TSP2 通过调节 ECM 和内皮细胞功能来影响血管通透性。 IL16 还可以影响内皮细胞功能，可能导致血管屏障完整性的改变。 

氧化应激和类花生酸途径代谢物与病变血管通透性的变化有关：花生四烯酸和次黄嘌呤的血浆水平也与 DCEQP 的变化相关：CCM 患者的次黄嘌血浆水平较低，而花生四烯酸水平较高与出血活动有关。次黄嘌呤是氧化应激的标志物，与内皮功能障碍密切相关。 当存在活性氧时，它调节细胞凋亡相关蛋白的表达。此外，花生四烯酸最近通过 VEGF 与 CCM 中血管通透性的调节有关。

总而言之，血浆内皮甘肽、哌啶酸、花生四烯酸和次黄嘌呤水平百分比变化的加权组合与平均 DCEQP 的增加相关 ≥40% （99.6% 特异性和 100% 敏感性，p = 4.1 × 10-17）。这是第一份将循环分子的变化与反映 CCMs 前瞻性随访期间反映新 SH 的成像变化联系起来的首篇报告。

原始出处：

Circulating molecules reflect imaging biomarkers of hemorrhage in cerebral cavernous malformations. J Cereb Blood Flow Metab. 2025 Jan 20:271678X251314366. doi: 10.1177/0271678X251314366. Epub ahead of print. PMID: 39829356; PMCID: PMC11748132.