连发两篇《柳叶刀》！最快1.2小时起效，5种药物预防和治疗流感更佳，或写入WHO指南

流感大家都不陌生，根据《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》数据，中国每年有340万人因流感样疾病就诊。幼儿（＜5岁）、老年人（≥65岁）、孕产妇和慢性病患者等高风险人群可能因流感而引发其他严重疾病。尽管大部分人无需治疗也可康复，但根据世界卫生组织（WHO）估计，全球每年仍有300~500万重症流感和65万人因流感死亡。

抗病毒药物，如神经氨基酸抑制剂，被多个指南推荐用于治疗严重流感，但尚未有相关网络Meta分析对所有可用的流感抗病毒药物进行评估，也尚不知晓哪些药物更适合用于治疗重症流感。此外，若流感疫苗因病毒免疫逃逸或个体免疫力减弱而无法起效时，使用神经氨基酸抑制剂进行病毒暴露后预防或可起到降低流感发生率的作用，但相关系统性综述并未涉及所有不同作用机制的药物，对此证据仍不充足。

在上述背景下，来自加拿大麦克马斯特大学郝秋奎博士团队领衔开展了两项关于流感抗病毒药物的大型系统性评价和网络Meta分析，研究结果提示，暴露于季节性流感病毒后，使用扎那米韦（zanamivir）、奥司他韦（oseltamivir）、拉尼米韦（laninamivir）、玛巴洛沙韦（baloxavir）进行暴露后预防，或有助于降低严重流感高风险个体罹患症状性季节性流感风险。对于因严重流感住院的患者，相比于标准治疗或安慰剂，奥司他韦和帕拉米韦（peramivir）或可缩短患者住院时间，但证据确定性较低。两项研究结果均发表于权威医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）。

研究人员系统性地检索了MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Global Health、Epistemonikos和ClinicalTrials.gov相关随机对照研究，截止日期为2023年9月20日。研究结果使用GRADE工作组证据等级来描述主要结局证据质量（或可信度）。

流感暴露后抗病毒药物的预防作用

截图来源：The Lancet

研究人员共检索到11845条记录，这些记录均比较了抗病毒药物与另一种抗病毒药物、安慰剂、预防流感标准治疗的疗效和安全性。最终纳入33项相关研究，涉及19096例参与者，包含6种常见抗病毒药物，分别为扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦、玛巴洛沙韦、金刚烷胺（amantadine）、金刚乙胺（rimantadine)，多数研究经评估偏倚风险均较低。分析结果显示：

• 当严重流感高风险个体在暴露于季节性流感后立即用药（如48小时），扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和玛巴洛沙韦可分别将个体罹患症状性流感风险分别降低65%（HR=0.35，95%CI：0.25~0.50）、60%（HR=0.40，95%CI：0.26~0.62）、57%（HR=0.43，95%CI：0.30~0.63）和57%（HR=0.43，95%CI：0.23~0.79）（证据质量：中等）。

• 暴露于季节性流感后，立即给予扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和玛巴洛沙韦，并不能显著减少低风险人群流感症状（证据质量：中等）。

• 暴露于新型甲流病毒的个体，在暴露后立即给予扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和玛巴洛沙韦，或有助于显著降低人畜共患流感症状（证据质量：低）。

• 无论是有症状感染还是无症状感染，奥司他韦、拉尼米韦、玛巴洛沙韦和金刚烷胺均可降低流感风险（证据质量：中等）。

• 在预防无症状流感病毒感染或全因死亡率的作用方面，扎那米韦、奥司他韦、拉尼米韦和玛巴洛沙韦可能影响很小或无影响（证据质量：中等或高）。

• 奥司他韦可能对住院治疗的影响很小或没有影响（证据质量：中等）。

• 安全性方面，尽管6种药物的证据确定性各有差异，但均不会增加药物相关不良事件或严重不良事件的发生率。

《柳叶刀》发表的同期社论指出，目前关于甲流（人畜共患流感）尚无对非重症或重症疾病患者抗病毒治疗的随机对照试验数据。尽管本研究结果为6种抗病毒药物在人畜共患流感的暴露后预防提供了一些间接性支持，但仍有证据空白需要补充。目前正在进行的几项大型多中心随机对照试验，如REMAP-CAP试验和RECOVERY试验，或有望在不远的将来为我们带来答案。

总之，当前研究结果提示，奥司他韦、拉尼米韦和玛巴洛沙韦均可降低高危人群患有症状季节性流感的风险。若与有流感症状的患者密切接触，应及时启动抗病毒预防治疗（如暴露后48小时内）。根据季节性流感的间接证据，开展这些抗病毒药物的暴露后预防，也有助于显著降低症状性人畜共患流感的风险。

抗病毒药物治疗重症流感的Meta分析

截图来源：The Lancet

研究人员共检索到11878条记录，这些记录均为疑似或确诊的流感住院患者，直接对比流感抗病毒药物和安慰剂、标准治疗或其他抗病毒药物疗效和安全性。最终8项试验被纳入系统性研究（6项被纳入网络Meta分析），共涉及1424例参与者。分析结果显示：

• 相比于使用安慰剂或不含安慰剂的标准治疗，奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦对季节性流感或人畜共患流感死亡率的影响很低（证据质量：非常低）。

• 相比于安慰剂或标准治疗，奥司他韦、帕拉米韦可分别将季节性流感患者住院时间缩短1.63天（95%CI：-2.81~-0.45）或1.73天（95%CI：-3.31~-0.13）（证据质量：低）。

• 相比于标准治疗，奥司他韦和帕拉米韦在服药到症状缓解的起效时间分别为0.34天（95%CI：-0.86~1.54）和0.05天，即1.2小时（95%CI：-0.69~0.59），证据确定性均较低。

• 安全性方面，使用奥司他韦、帕拉米韦或扎那米韦后出现不良事件或严重不良事件并无差异（证据质量：低）。

• 抗病毒药物对重症流感患者的其他结局影响仍不确定。

文章表示，这是研究人员所知的首个评估不同抗病毒药物治疗重症流感疗效和安全性的系统性综述和网络Meta分析。患者结局方面采用了独立的WHO指南小组讨论和建议，且WHO专家组也协助审查了本研究结果并协助做出解释，这将为WHO临床指南推荐重症流感抗病毒治疗提供证据基础。

参考资料

[1]Yunli Zhao, Ya Gao, Gordon Guyatt,et al. Antivirals for post-exposure prophylaxis of influenza:a systematic review and network meta-analys. Lancet 2024; 404: 764–72

[2]Ya Gao, Gordon Guyatt, Timothy M Uyeki, et al. Antivirals for treatment of severe influenza: a systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 2024; 404: 753–63

[3]中国医师协会急诊医师分会, 中华医学会急诊医学分会, 中国急诊专科医联体, 北京急诊医学学会, 解放军急救医学专业委员会. 成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）[J]. 中华急诊医学杂志, 2023, 32(1): 17-31.

[4]David S C Hui .Antiviral treatment and prophylaxis for influenza. Lancet. August 24, 2024DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)01698-2