《中华儿科杂志》：伴RET基因变异的Van Wyk-Grumbach综合征一例

Van Wyk-Grumbach综合征是一种罕见疾病，主要表现为甲状腺功能减退合并部分性性早熟。病因多为获得性自身免疫性甲状腺炎，特别是桥本甲状腺炎。该病机制尚不完全清楚，可能涉及垂体反馈失调及TSH直接激活FSH受体诱导卵巢发育。

国内研究团队在《中华儿科杂志》报道了1例患儿表现出典型的甲减面容、线性生长不足、骨龄落后及性发育异常。此次病例是首次报道伴有遗传性RET基因变异的Van Wyk-Grumbach综合征。RET基因编码一种具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜受体，在多种疾病中发挥重要作用，其具体作用于VWGS的机制仍需进一步研究。

患儿是一名6.4岁的女孩，因“生长缓慢3年余，伴贫血、乳房发育6个月”前来就诊。她自3岁起身高增长缓慢，并在最近6个月内发现有贫血症状及乳房发育。她的日常表现还包括腹胀、便秘、食欲不振和学习成绩不佳。家族史方面，母亲患有甲状腺功能减退症，否认家族中有类似病史。

患儿体格检查显示患者存在甲状腺功能减退的表现，如血清促甲状腺激素（TSH）显著升高，四碘甲状腺素（T4）和游离四碘甲状腺素（FT4）水平降低。此外，还观察到肝功能损伤、贫血以及青春期早期的特征如LH和雌二醇水平升高。影像学检查显示卵巢和子宫增大，符合青春期早期的状态。

患儿在确诊为Van Wyk-Grumbach综合征后，开始使用左旋甲状腺素替代治疗。治疗方案逐步增加剂量至87.5μg/d，并定期监测甲状腺功能和其他相关指标。治疗效果显著，患者的甲状腺功能恢复正常，伴随的症状如便秘、腹胀、贫血等也得到了缓解。然而，在自行减少药物剂量后，患者出现了TSH反跳和生长速度减慢的现象。经过长期足量治疗，患者身高追赶至正常范围，骨龄从落后状态赶上实际年龄，但IGF-1水平未见明显变化。

通过基因Panel筛查，发现患者携带位于RET基因第8外显子的杂合变异（NG_007489.1：g.40126A>G），导致RET蛋白第540位氨基酸由精氨酸变为甘氨酸。该变异被预测具有高度损害可能性，并且来源于患甲减的母亲。

对于伴有遗传性RET缺陷的Van Wyk-Grumbach综合征患儿，早期诊断和长期足量甲状腺素替代治疗至关重要，可以有效改善患者的生长发育状况。然而，即使经过有效的治疗，患者的成年身高可能仍无法达到遗传靶身高，因此需要持续关注并调整治疗策略以优化生长结果。此外，RET基因变异在VWGS中的作用值得进一步探索，以便更好地理解疾病的病理生理机制。

参考文献:

董文科，王俊祺，高广林,等. 伴遗传性RET基因变异的Van Wyk-Grumbach综合征1例. 中华儿科杂志，2024，62(08):790-792.